En los mamíferos, la reacción SCD-1 requiere oxígeno molecular, NAD (P) -citocromo b5 reductasa, citocromo b5 para conducir un flujo de electrones desde NADPH al oxígeno molecular aceptor de electrones terminal , liberando agua.
La estearoil-CoA desaturasa (Δ-9-desaturasa) es una enzima del retículo endoplásmico que cataliza el paso limitante de la velocidad en la formación de ácidos grasos monoinsaturados (MUFA), específicamente oleato y palmitoleato de estearoil-CoA y palmitoil-CoA . [1] El oleato y el palmitoleato son componentes principales de los fosfolípidos de membrana, los ésteres de colesterol y el alquildiacilglicerol. En los seres humanos, la enzima está presente en dos isoformas, codificadas respectivamente por los genes SCD1 y SCD5 . [2] [3] [4]
Una serie de reacciones redox , durante las cuales dos electrones fluyen desde NADH a la flavoproteína citocromo b 5 , luego al citocromo b 5 aceptor de electrones , así como al oxígeno molecular, introduce un doble enlace simple dentro de una fila de sustratos de acil-CoA graso de metileno. [5] La enzima complejada agrega un doble enlace simple entre el C9 y el C10 de las acil-CoA de cadena larga provenientes de la síntesis de novo. [1]
Esta enzima pertenece a la familia de las oxidorreductasas , concretamente las que actúan sobre donantes apareados, con O 2 como oxidante e incorporación o reducción de oxígeno. El oxígeno incorporado no necesita derivar del O 2, con la oxidación de un par de donantes dando como resultado la reducción del O a dos moléculas de agua. El nombre sistemático de esta clase de enzimas es estearoil-CoA, ferrocitocromo-b5: oxígeno oxidorreductasa (9,10-deshidrogenante) . Esta enzima participa en la biosíntesis de ácidos grasos poliinsaturados y en la vía de señalización de PPAR. [ cita requerida ] Emplea un cofactor , el hierro .
Función
Estearoil-CoA (negro) mantenido en una conformación retorcida por el bolsillo de unión de SCD1 que determina qué enlace está desaturado. ( PDB : 4ZYO )
La estearoil-CoA desaturasa (SCD; EC 1.14.19.1) es una enzima que contiene hierro que cataliza un paso limitante de la velocidad en la síntesis de ácidos grasos insaturados . El principal producto de la SCD es el ácido oleico , que se forma por desaturación del ácido esteárico. La proporción de ácido esteárico a ácido oleico se ha implicado en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular a través de efectos sobre la fluidez de la membrana celular y la transducción de señales. [ cita necesaria ]
Se han identificado en ratones cuatro isoformas de SCD, Scd1 a Scd4. Por el contrario, en humanos sólo se han identificado 2 isoformas de SCD, SCD1 y SCD5 (MIM 608370, Uniprot Q86SK9). SCD1 comparte aproximadamente un 85% de identidad de aminoácidos con las 4 isoformas de SCD de ratón, así como con Scd1 y Scd2 de rata. Por el contrario, SCD5 (también conocido como hSCD2) comparte una homología limitada con las SCD de roedores y parece ser exclusiva de los primates. [2] [6] [7] [8]
SCD-1 es un importante punto de control metabólico. La inhibición de su expresión puede mejorar el tratamiento de una serie de enfermedades metabólicas . [9] Una de las preguntas sin respuesta es que la SCD sigue siendo una enzima altamente regulada, a pesar de que el oleato está fácilmente disponible, ya que es un ácido graso monoinsaturado abundante en la grasa dietética.
La estructura de la enzima es clave para su función. SCD-1 consta de cuatro dominios transmembrana. Tanto el extremo amino como el carboxilo y ocho regiones de histidina catalíticamente importantes , que colectivamente se unen al hierro dentro del centro catalítico de la enzima, se encuentran en la región del citosol. Las cinco cisteínas en SCD-1 se encuentran dentro de la luz del retículo endoplásmico . [10]
La SCD es biológicamente activa como un dímero con el ligando principal , estearil-CoA (magenta), acoplado al sitio activo . ( APD : 4YMK)
La literatura sugiere que la enzima logra la reacción de desaturación eliminando el primer hidrógeno en la posición C9 y luego el segundo hidrógeno de la posición C-10. [12] Debido a que el C-9 y el C-10 están ubicados cerca del centro de la enzima que contiene hierro, se supone que este mecanismo es específico de la posición en la que se forma el doble enlace.
Papel en las enfermedades humanas
Los ácidos grasos monoinsaturados, productos de reacciones catalizadas por SCD-1, pueden servir como sustratos para la síntesis de varios tipos de lípidos, incluidos fosfolípidos y triglicéridos, y también pueden usarse como mediadores en la transducción y diferenciación de señales. [13] Debido a que los MUFA se utilizan en gran medida en los procesos celulares, se espera que la variación en la actividad de la SCD en los mamíferos influya en las variables fisiológicas, incluida la diferenciación celular , la sensibilidad a la insulina, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, el cáncer y la obesidad . La deficiencia de SCD-1 da como resultado una reducción de la adiposidad , una mayor sensibilidad a la insulina y resistencia a la obesidad inducida por la dieta. [14]
En condiciones sin ayuno, el ARNm de SCD-1 se expresa altamente en el tejido adiposo blanco , el tejido adiposo marrón y la glándula de Harder . [15] La expresión de SCD-1 aumenta significativamente en el tejido hepático y el corazón en respuesta a una dieta rica en carbohidratos, mientras que la expresión de SCD-2 se observa en el tejido cerebral y se induce durante la mielinización neonatal . [16] Las dietas ricas en grasas saturadas y monoinsaturadas también pueden aumentar la expresión de SCD-1, aunque no en la medida del efecto lipogénico de una dieta alta en carbohidratos. [17]
Se ha descubierto que los niveles elevados de expresión de SCD1 se correlacionan con la obesidad [18] y la malignidad de los tumores. [19] Se cree que las células tumorales obtienen la mayor parte de sus necesidades de ácidos grasos mediante síntesis de novo. Este fenómeno depende del aumento de la expresión de enzimas biosintéticas de ácidos grasos que producen los ácidos grasos necesarios en grandes cantidades. [20] Los ratones que fueron alimentados con una dieta rica en carbohidratos tuvieron una expresión inducida del gen hepático SCD-1 y otros genes lipogénicos a través de un mecanismo dependiente de SREBP-1c mediado por insulina . "La activación de SREBP-1c da como resultado una síntesis aumentada de MUFA y triglicéridos hepáticos ". Los ratones knockout para SCD-1 no aumentaron la lipogénesis de novo , pero crearon una gran cantidad de ésteres de colesterol. [21]
También se ha demostrado que la función SCD1 está implicada en la determinación de las células germinales, [22] la especificación del tejido adiposo, la diferenciación de las células hepáticas [23] y el desarrollo cardíaco. [24]
La estructura y regulación del gen SCD-1 humano es muy similar a la del SCD-1 de ratón. La sobreexpresión de SCD-1 en humanos puede estar implicada en el desarrollo de hipertrigliceridemia , aterosclerosis y diabetes . [25] Un estudio demostró que la actividad de SCD-1 se asociaba con hiperlipidemia hereditaria . También se ha demostrado que la deficiencia de SCD-1 reduce la síntesis de ceramida al regular negativamente la serina palmitoiltransferasa. En consecuencia, esto aumenta la tasa de betaoxidación en el músculo esquelético. [26]
En estudios de metabolismo de carbohidratos, los ratones knockout SCD-1 muestran una mayor sensibilidad a la insulina . El oleato es un constituyente principal de los fosfolípidos de la membrana y la fluidez de la membrana está influenciada por la proporción de ácidos grasos saturados a monoinsaturados. [27] Un mecanismo propuesto es que un aumento en la fluidez de la membrana celular, que consiste principalmente en lípidos, activa el receptor de insulina . Una disminución en el contenido de MUFA de los fosfolípidos de la membrana en los ratones SCD-1 -/- se compensa con un aumento en los ácidos grasos poliinsaturados, lo que aumenta efectivamente la fluidez de la membrana debido a la introducción de más dobles enlaces en la cadena de acilo graso. [28]
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