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Errores innatos de inmunidad

Los errores innatos de inmunidad ( IEI ) son un grupo heterogéneo de trastornos en los que una mutación en cualquiera de varios genes que regulan el sistema inmunológico provoca aumentos en la susceptibilidad de los individuos a desarrollar una disfunción en su sistema inmunológico. [1] [2] (Como se usa aquí, las mutaciones incluyen deleciones u otros cambios en cualquier parte de un gen que hace que sea disfuncional). Dependiendo del gen involucrado, esta disfunción puede inducir el desarrollo de una: a) enfermedad autoinflamatoria al causar un mal funcionamiento del sistema inmunológico innato ; b) enfermedad autoinmune al causar un mal funcionamiento del sistema inmunológico adaptativo ; [3] c) infección viral, bacteriana, fúngica o micobacteriana al causar un mal funcionamiento de uno de los diversos componentes del sistema inmunológico que combaten estos patógenos ; [3] [4] d) enfermedad alérgica al causar un sistema inmunológico hipersensible que reacciona de forma exagerada a sustancias que de otro modo serían inofensivas; e) pérdida de uno o más tipos de células sanguíneas circulantes al causar una falla de la médula ósea para producir el tipo o tipos de células sanguíneas circulantes ; f) cánceres hematológicos al causar una mutación en cualquiera de varios oncogenes (es decir, genes con el potencial de causar un cáncer); g) cánceres no hematológicos, así como cánceres hematológicos al causar una mutación en el gen de la serina/treonina quinasa ATM (estos cánceres son principalmente cáncer de páncreas , cáncer de próstata , cáncer de estómago y carcinoma ductal invasivo de mama; [5] ver cánceres en defectos del gen de la serina/treonina quinasa ATM ); [3] [6] [7] y h) trastornos linfoproliferativos no malignos al causar la proliferación excesiva de linfocitos T o B en los ganglios linfáticos , tracto gastrointestinal , hígado, piel o más de uno de estos órganos. [8]

Una enfermedad inmune humana que luego sería clasificada como una IEI fue definida por primera vez por Ogden Bruton . A principios de la década de 1950, examinó a un niño de 8 años que tuvo 19 episodios de neumonía durante un período de 4 años. Esperando que los individuos con tal historial de infecciones repetidas tendrían altos niveles de anticuerpos que combaten las infecciones en su suero , el Dr. Bruton se sorprendió al encontrar que el niño tenía hipogammaglobulinemia , es decir, su suero carecía de niveles detectables de anticuerpos circulantes que atacan a los microorganismos y virus causantes de infecciones. [9] [10] Ese mismo año, el Dr. Bruton y sus colegas publicaron sobre otros dos pacientes propensos a infecciones que también carecían de niveles detectables de estos anticuerpos séricos [10] [11] Esta forma particular de hipogammaglobulinemia, ahora denominada agammaglobulinemia ligada al cromosoma X y caracterizada como una IEI, ocurre en aproximadamente 1 por cada 379.000 nacidos vivos. [12] [13] También se denomina agammaglobulinemia de Bruton y el gen que, cuando muta, causa esta enfermedad se denomina gen de la tirosina quinasa de Bruton , es decir, BKT . El producto de este gen, la proteína BTK, contribuye indirectamente a promover la producción de todos los subtipos de anticuerpos, es decir, IgG , IgA , IgM e IgE . [14]

Las deficiencias en las acciones protectoras del sistema inmunológico se han denominado inmunodeficiencias primarias (PID), es decir, deficiencias inmunitarias que están presentes al nacer y no causadas por factores secundarios como otras enfermedades o exposición a agentes genotóxicos . [15] Los trastornos PID (ver Lista de inmunodeficiencias primarias ) y su subgrupo, los trastornos reguladores inmunitarios primarios (PIRD; es decir, trastornos de la inmunidad caracterizados por proliferaciones excesivas de linfocitos y el desarrollo de respuestas inmunitarias contra los propios tejidos normales [16] ), son trastornos inmunitarios similares a los de la IEI. [2] [17] Finalmente, los errores innatos del metabolismo (es decir, IEM) son un grupo de alrededor de 1700 trastornos causados ​​por una mutación en cualquiera de aproximadamente 1500 genes que causa un defecto en una vía que metaboliza proteínas, grasas o carbohidratos o que altera la función de un orgánulo subcelular . Esta mutación generalmente causa una condición médica complicada que involucra varios sistemas de órganos humanos. [18] [19] Cuando cualquiera de los trastornos de las clasificaciones PID, PIRD o IEM es causado por una mutación de un solo gen que altera el sistema inmunológico, se denomina IEI. En consecuencia, muchos IEI también se denominan PID, PIRD y/o IEM. [2] [17] [18] [19]

En 1973, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estableció el Comité de Errores Innatos de la Inmunidad con el propósito de clasificar e identificar defectos inmunológicos en humanos. El comité se centró en enfermedades inmunológicas raras. En la década de 1990, la OMS decidió centrarse en enfermedades más comunes y el comité fue asumido por la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (es decir, IUIS). Esta relación se hizo oficial en 2008. [20] El número de genes que cuando mutan para causar trastornos específicos de IEI ha aumentado de manera constante desde menos de 10 en la década de 1980 [21] a la clasificación de 2022 del comité de expertos de la IUIS de 485 genes mutados que causan estos trastornos. [22] Se espera que estos números aumenten aún más a medida que la secuenciación de ADN utiliza métodos automatizados (p. ej., secuenciación paralela masiva ), más estudios de trastornos inmunológicos menos graves y análisis de múltiples tejidos en individuos que pueden tener el gen disfuncional en algunos pero no en sus tejidos (ver mosaicismo ). Por lo tanto, se estimó que la prevalencia de IEI en 2023 estaría entre 1 en 1.000 y 1 en 5.000 individuos, pero esto puede ser una subestimación: su prevalencia real puede llegar a ser tan alta como 1 en 500 individuos. [2] [23] [24]

Expresión de genes IEI

Al igual que con otros genes humanos, un gen IEI puede ser defectuoso porque no se expresa (ver expresión génica ), está subexpresado, está sobreexpresado o dirige la formación de un producto con actividad reducida, aumentada o nula. Además, el gen IEI defectuoso en los padres puede no expresarse en su descendencia dependiendo de la actividad dominante o recesiva del gen IEI o puede no estar presente en la descendencia dependiendo de su ubicación en el cromosoma X , el cromosoma Y o uno de los 46 cromosomas no sexuales restantes (denominados autosomas ; ver ligamiento sexual ). [1] [25] Las personas que heredan un gen IEI pueden no presentar síntomas porque: a) el gen está subexpresado (denominado penetrancia reducida ) o no expresado (denominado no penetrancia) en hombres o mujeres (estos diferentes patrones de expresión también se denominan penetrancia relacionada con el género ), b) la presencia de otros genes que modifican la actividad del gen IEI heredado (denominados modificadores genéticos ), c) la exposición a factores ambientales que modifican la actividad del gen IEI heredado (denominados modificadores ambientales ), y/o d) epigenético , es decir, causado por factores que regulan la expresión del gen IEI sin cambiar la secuencia de ácido nucleico de este gen (denominado regulación epigenética ). Se ha demostrado que el mosaicismo , es decir, una mutación IEI que surge después de la fertilización de un óvulo, conduce a una descendencia con dos poblaciones celulares diferentes, una con y otra sin el gen IEI. Las personas con este mosaicismo pueden desarrollar un trastorno IEI leve, un trastorno IEI mucho más tarde en la vida o ningún trastorno IEI. [23]

Clasificación de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas de IEI

La Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (2022) ha clasificado los trastornos de IEI en las siguientes 10 categorías: [22] [24]

1) Inmunodeficiencias celulares y hormonales que consisten en 66 genes defectuosos que causan 58 enfermedades diferentes. Estas enfermedades incluyen enfermedades de inmunodeficiencia combinada graves que están asociadas con niveles bajos de células T que expresan la proteína CD3 más niveles bajos de círculos de escisión del receptor de células T (los niveles bajos de los círculos indican que las células T no han madurado); las formas menos graves de las inmunodeficiencias combinadas también se incluyen en esta categoría.
2) Inmunodeficiencias combinadas con características asociadas o sindrómicas que consisten en 69 genes defectuosos que causan 68 enfermedades. Estas enfermedades son un conjunto de signos y síntomas característicos de un trastorno inmunológico particular y tienden a presentarse juntos en personas con el mismo trastorno. Estos trastornos incluyen inmunodeficiencias combinadas de células T y células B (es decir, defectos genéticos que alteran el desarrollo y la función del sistema inmunológico).
3) Trastornos predominantemente de anticuerpos que consisten en 45 genes defectuosos que causan 51 enfermedades. Estos trastornos de anticuerpos incluyen hipogammaglobulinemia , es decir, reducciones en una o más de las cuatro clases de anticuerpos , y otros tipos de deficiencias de anticuerpos.
4) Enfermedades de desregulación inmunitaria que consisten en 52 genes defectuosos que causan 51 enfermedades. Estas enfermedades incluyen la linfohistiocitosis hemofagocítica y defectos que causan un aumento en la susceptibilidad de los individuos a desarrollar trastornos de inmunidad inducidos por el virus de Epstein-Barr . (Alrededor del 50% de todos los niños de cinco años y el 90% de los adultos tienen evidencia de infección previa con este virus; [26] ver Enfermedades linfoproliferativas asociadas al virus de Epstein-Barr ).
5) Defectos congénitos del número o la función de los fagocitos, que consisten en 42 defectos genéticos que causan 35 enfermedades. Estas enfermedades incluyen neutropenia no causada por anticuerpos dirigidos contra los neutrófilos y defectos funcionales en la función de los fagocitos .
6) Defectos en la inmunidad intrínseca e innata, que consisten en 74 defectos genéticos que causan 63 enfermedades. Estas enfermedades incluyen una predisposición a desarrollar infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y/o virales.
7) Trastornos autoinflamatorios que consisten en 56 genes defectuosos que causan 59 enfermedades. Estas enfermedades incluyen varios tipos de enfermedades autoinflamatorias , por ejemplo, la fiebre mediterránea familiar y el síndrome de Blau .
8) Deficiencias del complemento, que consisten en 36 genes defectuosos que causan 30 enfermedades. Estas enfermedades implican una disminución de los niveles de una proteína componente del sistema del complemento (es decir, un sistema de proteínas que aumenta la capacidad de los anticuerpos y las células fagocíticas para eliminar los microbios infecciosos) y, por lo tanto, aumenta la susceptibilidad de un individuo a contraer Neisseria y infecciones bacterianas formadoras de pus .
9) Trastornos de insuficiencia de la médula ósea que consisten en 44 genes defectuosos que causan 43 casos de insuficiencia de la médula ósea . Estos trastornos son pérdidas en los niveles de glóbulos rojos , glóbulos blancos y/o plaquetas circulantes debido a la incapacidad de la médula ósea para producir niveles suficientes de una o más de estas células.
10). Fenocopias de errores innatos de la inmunidad que consisten en 15 genes que causan 15 casos de varias enfermedades de inmunodeficiencia primaria (es decir, PID) como la candidiasis mucocutánea crónica y el síndrome de VEXAS . Estos casos de fenocopia se deben a mutaciones somáticas que ocurren después de la fertilización de un óvulo , es decir, son mosaicismos en los que los individuos que se desarrollan a partir de estos óvulos post-fertilizados tienen células que tienen y no tienen el gen alterado que es responsable de un trastorno inmunológico. Dependiendo de la cantidad y el tipo de células que expresan el gen disfuncional, los individuos pueden no desarrollar el trastorno o desarrollarlo en diferentes grados de gravedad y/o desarrollarlo a una edad más tardía que los individuos que tienen el gen disfuncional en todas las células. Por lo general, los individuos con este mosaicismo no transmiten el gen defectuoso a su descendencia.

Véase también

Referencias

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