Fotoenvejecimiento o fotoenvejecimiento [1] (también conocido como "dermatoheliosis" [2] ) es un término utilizado para los cambios característicos de la piel inducidos por la exposición crónica a los rayos UVA y UVB. [3] : 29 La tretinoína es el retinoide mejor estudiado en el tratamiento del fotoenvejecimiento. [4]
El deterioro de las funciones biológicas y la capacidad de gestionar el estrés metabólico es una de las principales consecuencias del proceso de envejecimiento . El envejecimiento es un proceso complejo y progresivo que conduce a cambios funcionales y estéticos en la piel. Este proceso puede ser el resultado de procesos tanto intrínsecos (es decir, determinados genéticamente) como extrínsecos (es decir, factores ambientales). El fotoenvejecimiento se atribuye a la exposición continua y prolongada a la radiación ultravioleta (UV) de aproximadamente 300 a 400 nm, ya sea natural o sintética, en una piel intrínsecamente envejecida.
Los rayos UVB son un mutágeno primario que solo puede penetrar a través de la capa epidérmica (más externa) de la piel, lo que produce mutaciones en el ADN. Estas mutaciones surgen debido a cambios químicos, la formación de dímeros de pirimidina de ciclobutano y fotoproductos formados entre bases de pirimidina adyacentes. Estas mutaciones pueden estar clínicamente relacionadas con signos específicos de fotoenvejecimiento, como arrugas, aumento de elastina y daño del colágeno. [5] [6]
La capa epidérmica no contiene vasos sanguíneos ni terminaciones nerviosas, pero en esta capa están incrustados melanocitos y células basales . Al exponerse a los rayos UVB, los melanocitos producirán melanina , un pigmento que le da el tono de color a la piel. Sin embargo, los rayos UVB provocarán la formación de pecas y manchas oscuras, los cuales son síntomas del fotoenvejecimiento. Con la exposición constante a los rayos UVB pueden aparecer signos de fotoenvejecimiento y desarrollarse lesiones precancerosas o cáncer de piel .
Los rayos UVA pueden penetrar más profundamente en la piel en comparación con los rayos UVB. Por lo tanto, además de la capa epidérmica, también se dañará la capa dérmica. La dermis es la segunda capa principal de la piel y comprende colágeno, elastina y una matriz extrafibrilar que proporciona soporte estructural a la piel. Sin embargo, con la exposición constante a los rayos UVA, el tamaño de la capa de la dermis se reducirá, lo que provocará que la epidermis comience a caerse del cuerpo. Debido a la presencia de vasos sanguíneos en la dermis, los rayos UVA pueden provocar vasos sanguíneos dilatados o rotos, que son más comúnmente visibles en la nariz y las mejillas. Los rayos UVA también pueden dañar el ADN indirectamente mediante la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), que incluyen anión superóxido, peróxido y oxígeno singlete. Estas ROS dañan el ADN celular, así como los lípidos y las proteínas. [ cita necesaria ]
La exposición a los rayos UV también puede provocar inflamación y vasodilatación que se manifiesta clínicamente como quemaduras solares . La radiación ultravioleta activa el factor de transcripción NF-κB, que es el primer paso en la inflamación. La activación de NF-κB produce un aumento de citocinas proinflamatorias, por ejemplo: interleucina 1 (IL-1), factor de crecimiento endotelial vascular IL-6 y factor de necrosis tumoral (TNF-α). Esto luego atrae a los neutrófilos, lo que conduce a un aumento del daño oxidativo mediante la generación de radicales libres. [ cita necesaria ]
Además, la radiación ultravioleta provocaría la regulación negativa de un inhibidor de la angiogénesis, la trombospondina-1, y la regulación positiva de un activador de la angiogénesis , que es el factor de crecimiento de células endoteliales derivado de las plaquetas , en los queratinocitos . Estos mejoran la angiogénesis y ayudan en el crecimiento de neoplasias inducidas por los rayos UV . [ cita necesaria ]
Se ha informado que la radiación ultravioleta conduce a una inmunosupresión local y sistémica, debido al daño del ADN y a la alteración de la expresión de citoquinas . Esto tiene implicaciones en la vigilancia de tumores cutáneos. Las células de Langerhans pueden sufrir cambios en cantidad, morfología y función debido a la exposición a los rayos UV y eventualmente pueden agotarse. Una explicación propuesta para esta inmunosupresión es que el cuerpo intenta suprimir una respuesta autoinmune a los productos inflamatorios resultantes del daño de los rayos UV. [7]
La exposición a los rayos UV también conduciría a la activación de receptores para el factor de crecimiento epidérmico, IL-1 y TNF-α en queratinocitos y fibroblastos , que luego activan las quinasas de señalización en toda la piel mediante un mecanismo desconocido. [8] La proteína activadora del factor de transcripción nuclear, AP-1 , que controla la transcripción de las metaloproteinasas de matriz (MMP), se expresa y activa. MMP-1 es una de las principales metaloproteinasas para la degradación del colágeno. Todo este proceso se ve favorecido por la presencia de especies reactivas de oxígeno que inhiben las proteínas tirosina fosfatasas mediante oxidación, lo que resulta en la regulación positiva de los receptores mencionados anteriormente. Otro factor de transcripción NF-κB, que también se activa con la luz ultravioleta, también aumenta la expresión de MMP-9.
La regulación positiva de MMP puede ocurrir incluso después de una exposición mínima a los rayos UV, por lo tanto, la exposición a la radiación UV que es inadecuada para causar quemaduras solares puede facilitar la degradación del colágeno de la piel y conducir a un eventual fotoenvejecimiento. Así, la producción de colágeno se reduce en la piel fotoenvejecida debido al proceso de degradación constante del colágeno mediado por las MMP.
Además, la presencia de colágeno dañado también regularía negativamente la síntesis de colágeno nuevo. La mala propagación y unión de los fibroblastos al colágeno degradado podría ser uno de los factores que contribuyen a la inhibición de la síntesis de colágeno.
La radiación UV disminuye la expresión tanto de los receptores de ácido retinoico como de los receptores de retinoides X en la piel humana, lo que resulta en una pérdida completa de la inducción de genes que responden a la AR. También conduce a un aumento de la actividad de la vía AP-1, lo que aumenta la actividad de las MMP y, por tanto, produce una deficiencia funcional de vitamina A en la piel.
Los primeros síntomas del fotoenvejecimiento:
Síntomas del fotoenvejecimiento atribuidos a la exposición prolongada a los rayos UV:
Además de los síntomas anteriores, el fotoenvejecimiento también puede provocar una maduración ordenada de los queratinocitos y un aumento de la población celular de la dermis cuando abundan; Se encuentran fibroblastos hiperplásicos, alargados y colapsados e infiltrados inflamatorios.
El fotodaño también se puede caracterizar como una desorganización de las fibrillas de colágeno que constituyen la mayor parte del tejido conectivo y la acumulación de material anormal, amorfo, que contiene elastina, una condición conocida como elastosis actínica .
Los mecanismos de defensa endógenos brindan protección a la piel contra los daños inducidos por los rayos UV.
La exposición a los rayos UV, que conduciría a un aumento del espesor epidérmico, podría ayudar a proteger contra daños adicionales por rayos UV.
Se ha informado en muchos casos que las personas más claras que tienen menos pigmento de melanina muestran más fotodaño en el ADN dérmico, neutrófilos infiltrados, activación de queratinocitos, expresión de IL-10 y aumento de MMP después de la exposición a los rayos UV. Por lo tanto, la distribución de la melanina brinda protección contra las quemaduras solares, el fotoenvejecimiento y la carcinogénesis al absorber y dispersar los rayos UV, cubriendo las capas inferiores de la piel y protegiéndolas de la radiación. [10]
El daño del ADN debido a la exposición a los rayos UV conducirá a la expresión de p53, lo que provocará una eventual detención del ciclo celular. Esto permite la reparación del ADN mediada por mecanismos endógenos como el sistema de reparación por escisión de nucleótidos. Además, se produce apoptosis si el daño es demasiado grave. Sin embargo, los mecanismos apoptóticos disminuyen con la edad y, si no se produce ni el mecanismo de reparación del ADN ni la apoptosis, puede producirse una tumorigénesis cutánea.
Los TIMP regulan la actividad de MMP. Muchos estudios han demostrado que los rayos UV inducirían TIMP-1.
La piel contiene varios antioxidantes, entre ellos vitamina E , coenzima Q10 , ascorbato , carotenoides , superóxido dismutasa , catalasa y glutatión peroxidasa . Estos antioxidantes brindan protección contra las especies reactivas de oxígeno producidas durante el metabolismo celular normal. Sin embargo, la sobreexposición a los rayos UV puede provocar una reducción significativa del aporte de antioxidantes, aumentando así el estrés oxidativo . De ahí que estos antioxidantes sean esenciales en el mecanismo de defensa de la piel contra la radiación UV y la fotocarcinogénesis.
El tratamiento y la intervención para el fotoenvejecimiento se pueden clasificar en un paradigma único basado en la prevención de enfermedades.
La prevención primaria tiene como objetivo reducir los factores de riesgo antes de que ocurra una enfermedad o afección.
La protección solar es la forma más eficaz de prevención primaria del fotoenvejecimiento. Los principales métodos de protección solar son los productos de protección solar , la ropa protectora y la reducción de la exposición al sol, especialmente durante las horas pico de sol (de 10 a. m. a 4 p. m. en las temporadas de primavera y verano). Los productos de protección solar de amplio espectro brindan una cobertura óptima para la protección contra el daño de los rayos UV porque protegen contra ambos tipos de rayos UVA (UVA1 y UVA2) junto con los rayos UVB. Los métodos y el momento de aplicación adecuados son factores importantes en el uso adecuado del protector solar. Esto incluye usar una cantidad adecuada de protector solar, aplicarlo antes de exponerse al sol y volver a aplicarlo constantemente (especialmente después de la exposición al agua o al sudor). [11]
La protección secundaria se refiere a la detección temprana de la enfermedad, potencialmente mientras aún es asintomática, para permitir una interferencia positiva que prevenga, retrase o atenúe la condición clínica sintomática. Esto incluye lo siguiente: retinoides (por ejemplo, tretinoína), antioxidantes (por ejemplo, vitamina C tópica, suplementos orales, CoQ10, ácido lipoico), estrógenos, factores de crecimiento y citocinas.
Existen varias formas de retinoides tópicos. Los dermatólogos consideran ampliamente que la tretinoína , un retinoide, es el tratamiento más eficaz para el fotoenvejecimiento debido a la evidencia consistente de varios ensayos clínicos aleatorios. Los retinoides son derivados de la vitamina A que se unen a los receptores del ácido retinoico (RAR) y a los receptores de retinoides X (RXR). La unión a estos receptores induce una cascada de procesos celulares que, en última instancia, conducen a una mayor producción de colágeno y al engrosamiento epidérmico, lo que reduce la apariencia de flacidez y arrugas de la piel. La tretinoína también es eficaz para el tratamiento del acné. El adapaleno y el tazaroteno también son retinoides sintéticos de tercera generación que se utilizan para el tratamiento del acné. El uso del adapaleno en el fotoenvejecimiento no ha sido ampliamente estudiado ni probado. Sin embargo, se ha utilizado de forma no autorizada para ese fin. Se ha demostrado que tazaroteno es eficaz en el tratamiento del fotoenvejecimiento. Los derivados de retinoides, conocidos como retinol y retinal, se utilizan a menudo en productos cosmecéuticos de venta libre con fines antienvejecimiento. La forma de retinol y retinal se metaboliza en la piel en ácido retinoico, que luego puede actuar sobre los RAR y RXR. [12] Estos productos se consideran cosmecéuticos más que medicamentos debido a su falta de regulación y no han sido ampliamente estudiados. Además, la tretinoína es la mejor estudiada y consistente en su eficacia en el tratamiento del fotoenvejecimiento. [13]
Por último, la prevención terciaria es el tratamiento de un proceso patológico sintomático existente para mejorar sus efectos o retrasar su progreso. Esta prevención terciaria incluye el uso de exfoliaciones químicas, técnicas de rejuvenecimiento (por ejemplo, microdermoabrasión), rejuvenecimiento con láser ablativo o no ablativo, tecnología de radiofrecuencia, aumento de tejido blando (también conocido como rellenos) [14] y toxinas botulínicas . Los dermatólogos realizan procedimientos de fotorrejuvenecimiento para reducir los síntomas visibles. Cada una de estas modalidades de tratamiento tiene preocupaciones principales que abordan. Por ejemplo, las inyecciones botulínicas paralizan los músculos faciales. Esto previene la contracción muscular y la posterior formación de arrugas. [15] Los rellenos inyectables se utilizan a menudo en el pliegue nasolabial para aumentar el volumen y minimizar la apariencia de flacidez o arrugas.
La secreción de citocinas proinflamatorias (IL-1alfa, TNF-alfa), quimiocina/mitógeno (CCL5) y factor angiogénico (factor de crecimiento endotelial vascular) por sustitutos epidérmicos y factores de remodelación tisular (inhibidor tisular de la metaloproteinasa-2 , factor de crecimiento de hepatocitos) por sustitutos dérmicos no se vio influenciado por las interacciones queratinocitos-fibroblastos.
El sustituto de piel completa tiene un mayor potencial para estimular la cicatrización de heridas que los sustitutos epidérmicos o dérmicos.
Tanto la IL-1alfa como el TNF-alfa derivados de la epidermis son necesarios para desencadenar la liberación de mediadores inflamatorios/angiogénicos derivados de la piel a partir de sustitutos de la piel.
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