Un enlace glicosídico o enlace glicosídico es un tipo de enlace éter que une una molécula de carbohidrato (azúcar) a otro grupo, que puede ser o no otro carbohidrato.
Un enlace glicosídico se forma entre el grupo hemiacetal o hemicetal de un sacárido (o una molécula derivada de un sacárido) y el grupo hidroxilo de algún compuesto como un alcohol . Una sustancia que contiene un enlace glicosídico es un glucósido .
El término "glucósido" ahora se amplía para cubrir también compuestos con enlaces formados entre grupos hemiacetal (o hemiketal) de azúcares y varios grupos químicos distintos de los hidroxilos, como -SR (tioglucósidos), -SeR (selenoglucósidos), -NR 1 R 2 (N-glucósidos), o incluso -CR 1 R 2 R 3 (C-glucósidos).
Particularmente en los glucósidos naturales, el compuesto ROH del cual se ha eliminado el residuo de carbohidrato a menudo se denomina aglicona, y el residuo de carbohidrato en sí a veces se denomina "glicona".
Los enlaces glicosídicos de la forma comentada anteriormente se conocen como enlaces O-glucosídicos , en referencia al oxígeno glicosídico que une el glucósido a la aglicona o azúcar final reductor. Por analogía, también se consideran los enlaces S-glucosídicos (que forman tioglucósidos ), en los que el oxígeno del enlace glicosídico se reemplaza por un átomo de azufre . De la misma manera, en los enlaces N-glucosídicos , el oxígeno del enlace glicosídico se reemplaza por nitrógeno . Las sustancias que contienen enlaces N-glucosídicos también se conocen como glicosilaminas . En los enlaces C-glicosilo el oxígeno glicosídico se reemplaza por un carbono ; La IUPAC considera que el término "glucósido C" es inapropiado y no se recomienda. [1] Todos estos enlaces glicosídicos modificados tienen diferente susceptibilidad a la hidrólisis y, en el caso de las estructuras C-glicosilo, suelen ser más resistentes a la hidrólisis.
Cuando un centro anomérico está involucrado en un enlace glicosídico (como es común en la naturaleza), entonces se pueden distinguir entre enlaces α y β-glucosídicos por la estereoquímica relativa de la posición anomérica y el estereocentro más alejado de C1 en el sacárido. [2]
Los farmacólogos suelen unir sustancias al ácido glucurónico mediante enlaces glicosídicos para aumentar su solubilidad en agua ; esto se conoce como glucuronidación . Muchos otros glucósidos tienen funciones fisiológicas importantes.
Nüchter et al. (2001) han mostrado un nuevo enfoque para la glicosidación de Fischer . [3] [4] [5] Empleando un horno microondas equipado con un aparato de reflujo en un reactor de rotor con bombas de presión , Nüchter et al. (2001) lograron un rendimiento del 100 % de α- y β-D-glucósidos. Este método se puede realizar en una escala de varios kilogramos.
Joshi y cols. (2006) [6] proponen la reacción de Koenigs-Knorr en la síntesis estereoselectiva de alquil D-glucopiranósidos vía glicosilación, con la excepción de utilizar carbonato de litio que es menos costoso y tóxico que el método convencional de utilizar sales de plata o mercurio . La D-glucosa se protege primero formando el peracetato mediante la adición de anhídrido acético en ácido acético y luego la adición de bromuro de hidrógeno que broma en la posición 5. Al agregar el alcohol ROH y carbonato de litio, el OR reemplaza al bromo y al desproteger los hidroxilos acetilados el producto se sintetiza con una pureza relativamente alta. Fue sugerido por Joshi et al. (2001) que el litio actúa como el nucleófilo que ataca al carbono en la posición 5 y mediante un estado de transición el alcohol sustituye al grupo bromo. Las ventajas de este método, así como su estereoselectividad y el bajo costo de la sal de litio, incluyen que se puede realizar a temperatura ambiente y su rendimiento se compara relativamente bien con el método convencional de Koenigs-Knorr. [7]
Las glucósido hidrolasas (o glicosidasas) son enzimas que rompen los enlaces glicosídicos. Las glucósido hidrolasas normalmente pueden actuar sobre enlaces glucosídicos α o β, pero no sobre ambos. Esta especificidad permite a los investigadores obtener glucósidos en un alto exceso epimérico, siendo un ejemplo la conversión de D-glucosa en etil β-D-glucopiranósido por parte de Wen-Ya Lu utilizando glucosidasa de origen natural. Vale la pena señalar que Wen-Ya Lu utilizó la glucosidasa de manera inversa a la funcionalidad biológica de la enzima: [8]
Antes de que las unidades de monosacáridos se incorporen a glicoproteínas, polisacáridos o lípidos en organismos vivos, normalmente primero se "activan" uniéndolas mediante un enlace glicosídico al grupo fosfato de un nucleótido como el difosfato de uridina (UDP), el difosfato de guanosina (GDP) , difosfato de timidina (TDP) o monofosfato de citidina (CMP). Estos intermediarios bioquímicos activados se conocen como nucleótidos de azúcar o donadores de azúcar. Muchas vías biosintéticas utilizan mono u oligosacáridos activados por un enlace difosfato a lípidos, como el dolicol . Estos donantes activados son entonces sustratos para enzimas conocidas como glicosiltransferasas , que transfieren la unidad de azúcar del donante activado a un nucleófilo aceptor (el sustrato aceptor).
En las últimas décadas se han desarrollado diferentes enfoques biocatalíticos para la síntesis de glucósidos, que utilizan "glucosiltransferasas" y "glucósido hidrolasas" entre las catálisis más comunes. El primero a menudo necesita materiales caros y el segundo suele mostrar bajos rendimientos, De Winter et al. [10] investigaron el uso de la celobiosa fosforilasa (CP) para la síntesis de alfaglucósidos en líquidos iónicos. Se encontró que la mejor condición para el uso de CP era la presencia de IL AMMOENG 101 y acetato de etilo.
Existen múltiples enfoques químicos para fomentar la selectividad de los enlaces glicosídicos α y β. La naturaleza altamente específica del sustrato de la selectividad y la actividad general del piranósido pueden provocar importantes dificultades de síntesis. La especificidad general de la glicosilación se puede mejorar utilizando enfoques que tengan en cuenta los estados de transición relativos que puede experimentar el carbono anomérico durante una glicosilación típica. En particular, el reconocimiento y la incorporación de los modelos de Felkin-Ahn-Eisenstein en el diseño químico racional generalmente pueden proporcionar resultados confiables siempre que la transformación pueda someterse a este tipo de control conformacional en el estado de transición.
Las glicosilaciones dirigidas por flúor representan un control alentador tanto para la selectividad B como para la introducción de una funcionalidad C2 biomimética no natural en el carbohidrato. Un ejemplo innovador proporcionado por Bucher et al. proporciona una forma de utilizar un ion fluorooxonio y el tricloroacetimidato para estimular la estereoselectividad de B a través del efecto gauche. [11] Esta estereoselectividad razonable queda clara mediante la visualización de los modelos de Felkin-Ahn de las posibles formas de silla.
Este método representa una forma alentadora de incorporar selectivamente B-etilo, isopropilo y otros glucósidos con la química típica del tricloroacetimidato.
Recientemente se ha demostrado que los glicopéptidos unidos a O exhiben una excelente permeabilidad y eficacia del SNC en múltiples modelos animales con estados patológicos. Además, uno de los aspectos más intrigantes del mismo es la capacidad de la O-glicosilación para extender la vida media, disminuir el aclaramiento y mejorar la PK/PD del péptido activo más allá de aumentar la penetración en el SNC. La utilización innata de azúcares como restos solubilizantes en el metabolismo de las fases II y III (ácidos glucurónicos) ha permitido notablemente una ventaja evolutiva en el sentido de que las enzimas de los mamíferos no evolucionan directamente para degradar productos O glicosilados en restos más grandes.
La naturaleza peculiar de los glicopéptidos unidos a O es que existen numerosos ejemplos que penetran el SNC. Se cree que la base fundamental de este efecto implica el "salto de membrana" o "difusión de lúpulo". Se cree que el proceso de "difusión del lúpulo" impulsado por el movimiento no browniano se produce debido a la discontinuidad de la membrana plasmática. La "difusión del lúpulo" combina notablemente la difusión libre y las transiciones intercompartimentales. Los ejemplos recientes incluyen en particular la alta permeabilidad de los análogos de met-encefalina entre otros péptidos. El pentapéptido DAMGO, agonista mOR completo, también penetra el SNC tras la introducción de la glicosilación. [12] [13] [14]
Las moléculas de ADN contienen anillos de carbono de 5 miembros llamados ribosas que están directamente unidos a dos grupos fosfato y una nucleobase que contiene grupos amino. Los átomos de nitrógeno del grupo amino de los nucleótidos están unidos covalentemente al carbono anomérico de la estructura del azúcar ribosa mediante un enlace N-glucosídico. Ocasionalmente, las nucleobases unidas a la ribosa sufren desaminación, alquilación u oxidación, lo que produce lesiones citotóxicas a lo largo de la columna vertebral del ADN. Estas modificaciones amenazan gravemente la cohesión de la molécula de ADN y conducen al desarrollo de enfermedades como el cáncer. Las ADN glicosilasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del enlace N-glucosídico para liberar la nucleobase dañada o modificada del ADN, escindiendo el enlace glicosídico carbono-nitrógeno en el carbono 2', iniciando posteriormente la vía de reparación por escisión de bases (BER).
Las glicosilasas monofuncionales catalizan la hidrólisis del enlace N-glicosídico mediante un mecanismo escalonado, similar al S N 1, o un mecanismo concertado, similar al S N 2. En la función escalonada, la nucleobase actúa como un grupo saliente antes de que el carbono anomérico sea atacado por la molécula de agua, produciendo un intermedio de ion oxacarbenio inestable de corta duración . Este intermediario reacciona rápidamente con la molécula de agua cercana para sustituir el enlace N-glucosídico de la ribosa y la nucleobase por un enlace O-glucosídico con un grupo hidroxi. En el mecanismo concertado, el agua actúa como un nucleófilo y ataca al carbono anomérico antes de que la nucelobase actúe como un grupo saliente. El intermedio producido es un ion oxacarbenio similar en el que tanto los grupos hidroxi como la base nuclear todavía están unidos al carbono anomérico. En teoría, ambos mecanismos producen el mismo producto. La mayoría de los ribonucleótidos se hidrolizan mediante el mecanismo concertado similar al S N 2, mientras que la mayoría de los desoxirribonucleótidos proceden mediante el mecanismo similar al gradual.
Estas reacciones son prácticamente irreversibles. Debido al hecho de que la escisión del enlace N-glucosídico de la estructura del ADN puede provocar respuestas mutagénicas y citotóxicas perjudiciales en un organismo, también tiene la capacidad de catalizar la síntesis de enlaces N-glucosídicos a través de un sitio abásico del ADN y una nucleobase específica. [15]