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Enfermedad de injerto contra huésped

La enfermedad de injerto contra huésped ( EICH ) es un síndrome que se caracteriza por la inflamación en diferentes órganos. La EICH se asocia comúnmente con trasplantes de médula ósea y trasplantes de células madre .

Los glóbulos blancos del sistema inmunitario del donante que permanecen dentro del tejido donado (el injerto) reconocen al receptor (el huésped) como extraño (no propio). Los glóbulos blancos presentes en el tejido trasplantado atacan entonces a las células del cuerpo del receptor, lo que conduce a la EICH. Esto no debe confundirse con un rechazo del trasplante , que ocurre cuando el sistema inmunitario del receptor del trasplante rechaza el tejido trasplantado; la EICH ocurre cuando los glóbulos blancos del sistema inmunitario del donante rechazan al receptor. El principio subyacente ( aloinmunidad ) es el mismo, pero los detalles y el curso pueden diferir.

La EICH también puede ocurrir después de una transfusión de sangre , conocida como enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusión o EICH-TA si los productos sanguíneos utilizados no han sido irradiados con rayos gamma o tratados con un sistema de reducción de leucocitos aprobado . A diferencia de la EICH asociada al trasplante de órganos o tejidos, la incidencia de EICH-TA aumenta con la compatibilidad de HLA (familiares de primer grado o cercanos). [1]

Tipos

Micrografías de grados de enfermedad de injerto contra huésped de piel: desde grado I GvHR (con vacuolización mínima en la epidermis) hasta grado II GvHR (con vacuolización y cuerpos disqueratósicos) hasta grado III GvHR (con formación de hendidura sub-epidérmica) y finalmente hasta grado IV GvHR (con separación de la dermis de la epidermis) [2]

En el ámbito clínico, la enfermedad de injerto contra huésped se divide en formas agudas y crónicas , y se puntúa o clasifica en función del tejido afectado y la gravedad de la reacción. [3] [4]

En el sentido clásico, la enfermedad de injerto contra huésped aguda se caracteriza por daño selectivo al hígado , piel (erupción), mucosa y tracto gastrointestinal . Investigaciones más recientes indican que otros órganos diana de la enfermedad de injerto contra huésped incluyen el sistema inmunológico (el sistema hematopoyético , p. ej., la médula ósea y el timo ) en sí mismo, y los pulmones en forma de neumonitis inmunomediada . [5] Se pueden utilizar biomarcadores para identificar causas específicas de EICH, como la elafina en la piel. [6] La enfermedad de injerto contra huésped crónica también ataca a los órganos anteriores, pero a lo largo de su curso a largo plazo también puede causar daño al tejido conectivo y las glándulas exocrinas . [7]

El daño a la mucosa vaginal puede provocar dolor intenso y cicatrices , y aparece tanto en la EICH aguda como en la crónica. Esto puede provocar la incapacidad de mantener relaciones sexuales . [8]

Agudo

La forma aguda o fulminante de la enfermedad (aGvHD) se observa normalmente dentro de los primeros 10 a 100 días posteriores al trasplante, [9] [10] y es un desafío importante para los trasplantes debido a la morbilidad y mortalidad asociadas. [11] Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los receptores de trasplantes alogénicos desarrollarán EICH aguda. [10] Es menos común en pacientes más jóvenes y en aquellos con compatibilidades más cercanas de antígenos leucocitarios humanos (HLA) entre el donante y el paciente. [10]

Los primeros síntomas suelen ser sarpullido, ardor y enrojecimiento de la piel de las palmas de las manos y las plantas de los pies, que puede extenderse a todo el cuerpo. Otros síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, calambres estomacales, diarrea (acuosa y a veces con sangre), pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal y pérdida de peso. [10]

La EICH aguda del tracto gastrointestinal puede provocar una inflamación intestinal grave, desprendimiento de la membrana mucosa, diarrea intensa, dolor abdominal, náuseas y vómitos. [12] Esto generalmente se diagnostica mediante una biopsia intestinal. La EICH hepática se mide por el nivel de bilirrubina en pacientes agudos. [13] La EICH cutánea produce una erupción maculopapular roja difusa , [14] a veces con un patrón de encaje.

La EICH aguda se clasifica de la siguiente manera: grado general (piel-hígado-intestino) y cada órgano se clasifica individualmente desde un mínimo de 1 hasta un máximo de 4. Los pacientes con EICH de grado IV suelen tener un pronóstico malo. Si la EICH es grave y requiere una inmunosupresión intensa que incluya esteroides y agentes adicionales para controlarla, el paciente puede desarrollar infecciones graves [12] como resultado de la inmunosupresión y puede morir a causa de la infección. Sin embargo, un estudio de 2016 descubrió que el pronóstico para los pacientes con EICH de grado IV ha mejorado en los últimos años. [15]

Crónico

La forma crónica de la enfermedad de injerto contra huésped (cGVHD) normalmente comienza entre 90 y 600 días después del trasplante. [10] La aparición de casos moderados a graves de cGVHD influye negativamente en la supervivencia a largo plazo. [16]

El primer síntoma de la EICH crónica es, por lo general, una erupción en las palmas de las manos o las plantas de los pies, que puede extenderse y suele causar picazón y sequedad. En casos graves, la piel puede ampollarse y pelarse, como una quemadura solar grave. También puede aparecer fiebre. Otros síntomas de la EICH crónica pueden incluir: [10]

En la cavidad oral , la enfermedad injerto contra huésped crónica se manifiesta como liquen plano con un mayor riesgo de transformación maligna a carcinoma oral de células escamosas [17] en comparación con el liquen plano oral clásico. El cáncer oral asociado con la enfermedad injerto contra huésped puede tener un comportamiento más agresivo con un pronóstico peor, en comparación con el cáncer oral en pacientes con trasplante de células madre no hematopoyéticas. [15]

Causas

Patología de la EICH

Para que se produzca la EICH se deben cumplir tres criterios, conocidos como criterios de Billingham. [18]

Después del trasplante de médula ósea, las células T presentes en el injerto , ya sea como contaminantes o introducidas intencionalmente en el huésped, atacan los tejidos del receptor del trasplante después de percibir los tejidos del huésped como antigénicamente extraños. Las células T producen un exceso de citocinas , incluyendo TNF-α e interferón-gamma (IFNγ). Una amplia gama de antígenos del huésped puede iniciar la enfermedad de injerto contra huésped, entre ellos los antígenos leucocitarios humanos (HLA). [20] Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped puede ocurrir incluso cuando los hermanos HLA idénticos son los donantes. [21] Los hermanos HLA idénticos o los donantes no relacionados HLA idénticos a menudo tienen proteínas genéticamente diferentes (llamadas antígenos menores de histocompatibilidad ) que pueden ser presentadas por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T del donante, que ven estos antígenos como extraños y, por lo tanto, montan una respuesta inmune. [22]

Los antígenos más responsables de la pérdida del injerto son HLA-DR (primeros seis meses), HLA-B (primeros dos años) y HLA-A (supervivencia a largo plazo). [23]

Si bien las células T del donante no son deseables como células efectoras de la enfermedad de injerto contra huésped, son valiosas para el injerto al evitar que el sistema inmunológico residual del receptor rechace el injerto de médula ósea ( huésped contra injerto ). Además, como el trasplante de médula ósea se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer , principalmente las leucemias , las células T del donante han demostrado tener un valioso efecto de injerto contra tumor . [24] Una gran parte de la investigación actual sobre el trasplante alogénico de médula ósea implica intentos de separar los aspectos indeseables de la fisiología de las células T de la enfermedad de injerto contra huésped del efecto deseable de injerto contra tumor . [25]

EICH asociada a transfusión

Este tipo de EICH se asocia con la transfusión de sangre no irradiada a receptores inmunodeprimidos. También puede ocurrir en situaciones en las que el donante de sangre es homocigoto y el receptor es heterocigoto para un haplotipo HLA . Se asocia con una mayor mortalidad (80-90%) debido a la afectación del tejido linfoide de la médula ósea, sin embargo, las manifestaciones clínicas son similares a la EICH resultante del trasplante de médula ósea. La EICH asociada a transfusiones es poco frecuente en la medicina moderna. Es casi totalmente prevenible mediante la irradiación controlada de productos sanguíneos para inactivar los glóbulos blancos (incluidos los linfocitos) que contienen. [26]

Trasplante de timo

Se puede decir que el trasplante de timo puede causar un tipo especial de EICH porque los timocitos del receptor usarían las células del timo del donante como modelos al pasar por la selección negativa para reconocer autoantígenos y, por lo tanto, podrían confundir las propias estructuras en el resto del cuerpo con no propias. Esta es una EICH más bien indirecta porque no son directamente las células en el propio injerto las que la causan, sino las células en el injerto que hacen que las células T del receptor actúen como células T del donante. Puede verse como una autoinmunidad multiorgánica en experimentos de xenotrasplante del timo entre diferentes especies. [27] La ​​enfermedad autoinmune es una complicación frecuente después del trasplante de timo alogénico humano, que se encuentra en el 42% de los sujetos durante un año después del trasplante. [28] Sin embargo, esto se explica parcialmente por el hecho de que la indicación en sí, es decir, el síndrome de DiGeorge completo , aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune. [29]

Autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma (TAMA)

En los pacientes con timoma puede producirse una enfermedad similar a la EICH llamada autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma (TAMA). En estos pacientes, en lugar de que un donante sea la fuente de células T patógenas, el propio timo maligno del paciente produce células T autodirigidas. Esto se debe a que el timo maligno es incapaz de educar adecuadamente a los timocitos en desarrollo para que eliminen las células T autorreactivas. El resultado es una enfermedad prácticamente indistinguible de la EICH. [30]

Mecanismo

La fisiopatología de la EICH incluye tres fases: [31]

  1. La fase aferente: activación de las CPA ( células presentadoras de antígenos )
  2. La fase eferente: activación, proliferación, diferenciación y migración de células efectoras
  3. La fase efectora: destrucción del tejido diana

La activación de las APC ocurre en la primera etapa de la EICH. Antes del trasplante de células madre hematopoyéticas, la radiación o la quimioterapia provocan daño y activación de los tejidos del huésped, especialmente la mucosa intestinal. Esto permite que los productos microbianos entren y estimulen las citocinas proinflamatorias como IL-1 y TNF-α . Estas citocinas proinflamatorias aumentan la expresión de MHC y moléculas de adhesión en las APC, aumentando así la capacidad de las APC para presentar antígenos. [32] La segunda fase se caracteriza por la activación de las células efectoras. La activación de las células T del donante mejora aún más la expresión de MHC y moléculas de adhesión, quimiocinas y la expansión de las células T CD8+ y CD4+ y las células B huésped. En la fase final, estas células efectoras migran a los órganos diana y median el daño tisular, lo que resulta en una falla multiorgánica. [33]

Prevención

Tratamiento

Glucocorticoides

Los glucocorticoides administrados por vía intravenosa , como la prednisona , son el estándar de atención en la EICH aguda [11] y la EICH crónica. [41] El uso de estos glucocorticoides está diseñado para suprimir el ataque inmunológico mediado por células T en los tejidos del huésped; sin embargo, en dosis altas, esta inmunosupresión aumenta el riesgo de infecciones y recaída del cáncer. Por lo tanto, es deseable reducir gradualmente las dosis altas de esteroides posteriores al trasplante a niveles más bajos, momento en el que la aparición de EICH leve puede ser bienvenida, especialmente en pacientes con incompatibilidad de HLA, ya que generalmente se asocia con un efecto de injerto contra tumor. [ cita requerida ] . Si bien los glucocorticoides siguen siendo la primera línea de tratamiento para la EICH aguda, solo alrededor del 50% de los pacientes responden al tratamiento, por lo que de lo contrario tienen EICH refractaria a esteroides (EICH-SR). [42] Se han investigado cada vez más opciones de tratamiento recientes para la EICH-SR, como la fotoféresis extracorpórea (ECP), las células madre mesenquimales (MSC), el trasplante microbiano fecal (FMT) y el medicamento Ruxolitinib. [42]

Inmunosupresión/inmunomodulación ahorradora de esteroides

La ciclosporina y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina . Las sustancias son estructuralmente diferentes pero tienen el mismo mecanismo de acción. La ciclosporina se une a la proteína citosólica peptidil-prolil cis-trans isomerasa A (conocida como ciclofilina), mientras que el tacrolimus se une a la proteína citosólica peptidil-prolil cis-trans isomerasa FKBP12. Estos complejos inhiben la calcineurina, bloquean la desfosforilación del factor de transcripción NFAT de las células T activadas y su translocación al núcleo. [43] La profilaxis estándar implica el uso de ciclosporina durante seis meses con metotrexato. Los niveles de ciclosporina deben mantenerse por encima de 200 ng/ml. [44]

Otras sustancias que se han estudiado para el tratamiento de la EICH incluyen, por ejemplo: sirolimus , pentostatina , etanercept y alemtuzumab . [44]

En agosto de 2017, la FDA de EE. UU. aprobó ibrutinib para tratar la EICH crónica después del fracaso de uno o más tratamientos sistémicos. [45]

Axatilimab (Niktimvo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. [46]

Tratamiento no farmacológico

Dada la compleja condición sistémica y la inmunosupresión de los pacientes con EICH crónica, las terapias no farmacológicas son un avance significativo y pueden ser preferidas siempre que sea posible. Algunos ejemplos son la fotobiomodulación para las úlceras de la mucosa oral relacionadas con la EICH y la electroestimulación para la xerostomía relacionada con la EICH . [47]

Investigación clínica

Hay una gran cantidad de ensayos clínicos en curso o completados recientemente en la investigación del tratamiento y la prevención de la enfermedad de injerto contra huésped. [48]

El 17 de mayo de 2012, Osiris Therapeutics anunció que los reguladores de salud canadienses habían aprobado Prochymal , su fármaco para la enfermedad de injerto contra huésped aguda en niños que no han respondido al tratamiento con esteroides. Prochymal es el primer fármaco a base de células madre aprobado para una enfermedad sistémica. [49]

En enero de 2016, Mesoblast publicó los resultados de un ensayo clínico de fase 2 en 241 niños con enfermedad de injerto contra huésped aguda que no respondía a los esteroides. [50] El ensayo se realizó con una terapia de células madre mesenquimales conocida como remestemcel-L o MSC-100-IV. La tasa de supervivencia fue del 82 % (frente al 39 % de los controles) para aquellos que mostraron alguna mejoría después de un mes, y a largo plazo del 72 % (frente al 18 % de los controles) para aquellos que mostraron poco efecto después de un mes. [50]

Eliminación del VIH

La enfermedad de injerto contra huésped se ha relacionado con la eliminación de varios casos de VIH, incluido el del Paciente de Berlín y otros seis en España. [51]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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