La enfermedad de Refsum es una enfermedad neurológica autosómica recesiva [5] que provoca la acumulación excesiva de ácido fitánico en las células y los tejidos. Es uno de los diversos trastornos que llevan el nombre del neurólogo noruego Sigvald Bernhard Refsum (1907-1991). [6] [7] La enfermedad de Refsum suele aparecer en la adolescencia y se diagnostica por niveles de ácido fitánico superiores a la media. Los seres humanos obtienen el ácido fitánico necesario principalmente a través de la dieta. Todavía no está claro qué función desempeña el ácido fitánico a nivel fisiológico en los seres humanos, pero se ha descubierto que regula el metabolismo de los ácidos grasos en el hígado de los ratones. [8]
Las personas con enfermedad de Refsum presentan daño neurológico, degeneración cerebelosa y neuropatía periférica . El inicio es más común en la niñez o adolescencia con un curso progresivo, aunque pueden ocurrir períodos de estancamiento o remisión. Los síntomas incluyen ataxia ; piel seca y escamosa ; dificultad para oír; y problemas oculares, incluyendo retinitis pigmentosa , cataratas y ceguera nocturna . [9] En el 80 por ciento de los pacientes diagnosticados con enfermedad de Refsum, se ha reportado pérdida auditiva neurosensorial . [8] Esta es la pérdida auditiva como resultado de daño al oído interno o al nervio que conecta el oído con el cerebro. [ cita requerida ]
La enfermedad de Refsum es un trastorno peroxisomal causado por una alteración de la alfaoxidación de los ácidos grasos de cadena ramificada que da lugar a una acumulación de ácido fitánico y sus derivados en el plasma y los tejidos. Esto puede deberse a deficiencias de la actividad de la fitanoil-CoA hidroxilasa o de la peroxina-7 , codificadas por los genes PHYH [10] y PEX7 [11] respectivamente. En general, la enfermedad de Refsum está causada por mutaciones de PHYH [1] [12]
Las mutaciones del gen PEX7 pueden interrumpir el transporte peroxisomal de proteínas, ya que este gen codifica el receptor de proteína peroxina-7. Estas mutaciones en el gen PEX7 generalmente conducen a la condrodisplasia punctata rizomélica tipo 1, que afecta el desarrollo de muchas partes del cuerpo. [13] La enfermedad de Refsum se hereda con un patrón autosómico recesivo, lo que significa que se requieren ambas copias de la mutación para heredar la enfermedad. [ cita requerida ]
El examen histopatológico de la piel de un paciente sospechoso suele mostrar hiperqueratosis, hipergranulosis y acantosis. La presencia de células en las capas basal y suprabasal de la epidermis que contienen vacuolas de tamaño variable con lípidos acumulados es patognomónica de la enfermedad. [14]
La enfermedad de Refsum del adulto se puede dividir en los subtipos enfermedad de Refsum del adulto 1 y enfermedad de Refsum del adulto 2. El primero se origina a partir de mutaciones en el gen fitanoil-CoA hidroxilasa (PAHX, también conocido como PHYH), en el locus PHYH del cromosoma 10p13. [1] Inicialmente se creyó que esta era la única mutación; sin embargo, el 55% de los casos ahora se atribuyen a mutaciones en otros genes. [15]
La enfermedad de Refsum 2 se origina a partir de mutaciones en el gen peroxina 7 (PEX7). [1] [12] El gen PEX7 está ubicado en la región del cromosoma 6q22-24, y se encontraron mutaciones en pacientes que presentaban acumulación de ácido fitánico sin mutación PHYH . [13]
La enfermedad de Refsum del adulto no debe confundirse con la enfermedad de Refsum infantil , un trastorno de la biogénesis del peroxisoma que resulta de deficiencias en el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga y de los ácidos grasos de cadena ramificada (como el ácido fitánico ) y en la biosíntesis del plasmalógeno . [1] [12]
Dado que el ácido fitánico no se produce de forma endógena en el cuerpo humano, a las personas con enfermedad de Refsum se les suele someter a una dieta restringida en ácido fitánico y se evita el consumo de grasas de animales rumiantes y de ciertos pescados, como el atún , el bacalao y el eglefino . [9] [16] También se evitan los animales que se alimentan de pasto y su leche. [15] Investigaciones recientes han demostrado que las enzimas de isoforma CYP4 podrían ayudar a reducir la sobreacumulación de ácido fitánico in vivo . [17] La plasmaféresis es otra intervención médica utilizada para tratar a los pacientes. Esto implica el filtrado de la sangre para garantizar que no haya acumulación de ácido fitánico. [15]
En los animales rumiantes, la fermentación intestinal de los materiales vegetales consumidos libera fitol , un componente de la clorofila , que luego se convierte en ácido fitánico y se almacena en las grasas. [18] Aunque los humanos no pueden obtener cantidades significativas de ácido fitánico del consumo de clorofila presente en los materiales vegetales, se ha propuesto que los grandes simios ( chimpancés , gorilas y orangutanes ), así como otros primates no humanos cautivos, pueden obtener cantidades significativas de ácido fitánico de la fermentación del intestino posterior de los materiales vegetales. [19] [20]