La endoreduplicación (también conocida como endoreplicación o endociclado ) es la replicación del genoma nuclear en ausencia de mitosis , lo que conduce a un contenido elevado de genes nucleares y poliploidía . La endoreduplicación puede entenderse simplemente como una forma variante del ciclo celular mitótico (G1-S-G2-M) en el que la mitosis se evita por completo, debido a la modulación de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). [1] [2] [3] [4] Los ejemplos de endoreduplicación caracterizada en especies de artrópodos , mamíferos y plantas sugieren que es un mecanismo de desarrollo universal responsable de la diferenciación y morfogénesis de tipos de células que cumplen una variedad de funciones biológicas . [1] [2] Si bien la endoreduplicación a menudo se limita a tipos de células específicos en animales, está considerablemente más extendida en las plantas, de modo que la poliploidía se puede detectar en la mayoría de los tejidos vegetales. [5] La poliploidía y la aneuploidía son fenómenos comunes en las células cancerosas. [6] Dado que la oncogénesis y la endoreduplicación probablemente implican una subversión de los mecanismos reguladores comunes del ciclo celular, una comprensión profunda de la endoreduplicación puede proporcionar conocimientos importantes para la biología del cáncer.
Ejemplos en la naturaleza
Tipos de células endoreduplicantes que se han estudiado ampliamente en organismos modelo
Endoreduplicación, endomitosis y politenización.
La endoreduplicación, la endomitosis y la politenización son tres procesos diferentes que dan como resultado la poliploidización de una célula de forma regulada. En la endorreduplicación, las células se saltan la fase M por completo al salir del ciclo celular mitótico en la fase G 2 después de completar la fase S varias veces, lo que da como resultado una célula poliploide mononucleada . La célula termina con el doble de copias de cada cromosoma por repetición de la fase S. [17] La endomitosis es un tipo de variación del ciclo celular donde la mitosis se inicia, pero se detiene durante la anafase y, por lo tanto, la citocinesis no se completa. La célula termina con múltiples núcleos a diferencia de una célula que sufre endoreduplicación. [17] [18] Por lo tanto, dependiendo de qué tan lejos avance la célula a través de la mitosis, esto dará lugar a una célula poliploide mononucleada o binucleada . La politenización surge con una amplificación insuficiente o excesiva de algunas regiones genómicas, creando cromosomas politenos . [3] [4]
Endociclismo versus endomitosis
Importancia biológica
Con base en la amplia gama de tipos de células en las que se produce la endoreduplicación, se han generado diversas hipótesis para explicar la importancia funcional de este fenómeno. [1] [2] Desafortunadamente, la evidencia experimental que respalda estas conclusiones es algo limitada.
Diferenciación celular
En los tejidos vegetales en desarrollo, la transición de la mitosis a la endoreduplicación coincide a menudo con la diferenciación celular y la morfogénesis . [19] Sin embargo, queda por determinar si la endoreduplicación y la poliploidía contribuyen a la diferenciación celular o viceversa. La inhibición dirigida de la endoreduplicación en los progenitores de tricomas da como resultado la producción de tricomas multicelulares que exhiben una morfología relativamente normal, pero que finalmente se desdiferencian y se absorben en la epidermis de la hoja . [20] Este resultado sugiere que la endoreduplicación y la poliploidía pueden ser necesarias para el mantenimiento de la identidad celular.
Tamaño de célula/organismo
La ploidía celular a menudo se correlaciona con el tamaño de las células [13] [15] y, en algunos casos, la interrupción de la endoreduplicación da como resultado una disminución del tamaño de las células y los tejidos [21], lo que sugiere que la endoreduplicación puede servir como un mecanismo para el crecimiento del tejido. En relación con la mitosis, la endoreduplicación no requiere reordenamiento citoesquelético ni la producción de una nueva membrana celular y, a menudo, ocurre en células que ya se han diferenciado. Como tal, puede representar una alternativa energéticamente eficiente a la proliferación celular entre tipos de células diferenciadas que ya no pueden permitirse el lujo de sufrir mitosis. [22] Si bien en la literatura prevalece la evidencia que establece una conexión entre la ploidía y el tamaño del tejido, también existen ejemplos contrarios. [19]
Oogénesis y desarrollo embrionario.
La endoreduplicación se observa comúnmente en las células responsables de la nutrición y protección de ovocitos y embriones . Se ha sugerido que un mayor número de copias de genes podría permitir la producción masiva de proteínas necesarias para satisfacer las demandas metabólicas de la embriogénesis y el desarrollo temprano. [1] De acuerdo con esta noción, la mutación del oncogén Myc en las células del folículo de Drosophila da como resultado una endoreduplicación reducida y una ovogénesis abortiva . [23] Sin embargo, la reducción de la endoreduplicación en el endospermo del maíz tiene un efecto limitado sobre la acumulación de almidón y proteínas de almacenamiento , lo que sugiere que los requisitos nutricionales del embrión en desarrollo pueden involucrar los nucleótidos que comprenden el genoma poliploide en lugar de las proteínas que codifica. [24]
Amortiguando el genoma
Otra hipótesis es que la endoreduplicación protege contra el daño y la mutación del ADN porque proporciona copias adicionales de genes importantes . [1] Sin embargo, esta noción es puramente especulativa y hay evidencia limitada de lo contrario. Por ejemplo, el análisis de cepas de levadura poliploides sugiere que son más sensibles a la radiación que las cepas diploides . [25]
Respuesta al estrés
La investigación en plantas sugiere que la endoreduplicación también puede desempeñar un papel en la modulación de las respuestas al estrés. Al manipular la expresión de E2fe (un represor del endociclo en las plantas), los investigadores pudieron demostrar que el aumento de la ploidía celular reduce el impacto negativo del estrés por sequía en el tamaño de las hojas. [26] Dado que el estilo de vida sésil de las plantas requiere una capacidad de adaptación a las condiciones ambientales, es atractivo especular que la poliploidización generalizada contribuye a su plasticidad de desarrollo.
Control genético de la endorreplicación.
El ejemplo mejor estudiado de una transición de mitosis a endoreduplicación ocurre en las células del folículo de Drosophila y se activa mediante la señalización de Notch . [27] La entrada en endoreduplicación implica la modulación de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) mitótica y de fase S. [28] La inhibición de la actividad de CDK en fase M se logra mediante la activación transcripcional de Cdh/fzr y la represión de la cadena reguladora G2-M/ cdc25 . [28] [29] Cdh/fzr es responsable de la activación del complejo promotor de la anafase (APC) y la posterior proteólisis de las ciclinas mitóticas . String/cdc25 es una fosfatasa que estimula la actividad del complejo mitótico ciclina-CDK. La regulación positiva de la actividad CDK en fase S se logra mediante la represión transcripcional de la quinasa inhibidora dacapo. Juntos, estos cambios permiten evitar la entrada mitótica, la progresión a través de G1 y la entrada a la fase S. La inducción de endomitosis en megacariocitos de mamíferos implica la activación del receptor c-mpl por la citoquina trombopoyetina (TPO) y está mediada por la señalización ERK1/2. [30] Al igual que con las células foliculares de Drosophila, la endoreduplicación en los megacariocitos resulta de la activación de los complejos de ciclina-CDK en fase S y de la inhibición de la actividad mitótica de ciclina-CDK. [31] [32]
Regulación de muesca del endociclismo.
La entrada a la fase S durante la endoreduplicación (y la mitosis) se regula mediante la formación de un complejo prereplicativo (pre-RC) en los orígenes de la replicación, seguido del reclutamiento y activación de la maquinaria de replicación del ADN . En el contexto de la endoreduplicación, estos eventos se ven facilitados por una oscilación en la actividad de la ciclina E - Cdk2 . La actividad de la ciclina E-Cdk2 impulsa el reclutamiento y la activación de la maquinaria de replicación, [33] pero también inhibe la formación de pre-RC, [34] presumiblemente para garantizar que solo se produzca una ronda de replicación por ciclo. Si no se mantiene el control sobre la formación de pre-RC en los orígenes de la replicación, se produce un fenómeno conocido como " rereplicación ", que es común en las células cancerosas. [2] El mecanismo por el cual la ciclina E-Cdk2 inhibe la formación de pre-RC implica la regulación negativa de la proteólisis mediada por APC -Cdh1 y la acumulación de la proteína Geminina , que es responsable del secuestro del componente pre-RC Cdt1 . [35] [36]
Las oscilaciones en la actividad de la ciclina E - Cdk2 se modulan mediante mecanismos transcripcionales y postranscripcionales. La expresión de ciclina E se activa mediante factores de transcripción E2F que se demostró que eran necesarios para la endoreduplicación. [37] [38] [39] Trabajos recientes sugieren que las oscilaciones observadas en los niveles de proteína E2F y ciclina E son el resultado de un circuito de retroalimentación negativa que involucra la ubiquitinación dependiente de Cul4 y la degradación de E2F. [40] La regulación postranscripcional de la actividad de la ciclina E-Cdk2 implica la degradación proteolítica de la ciclina E mediada por Ago/Fbw7 [41] [42] y la inhibición directa por factores como Dacapo y p57 . [43] [44]
Endomitosis premeiótica en vertebrados unisexuales
Las salamandras unisexuales (género Ambystoma ) son el linaje de vertebrados unisexuales más antiguo conocido y surgieron hace unos 5 millones de años. [45] En estas hembras unisexuales poliploides, una replicación endomitótica extra premeiótica del genoma duplica el número de cromosomas. [46] Como resultado, los huevos maduros que se producen después de las dos divisiones meióticas tienen la misma ploidía que las células somáticas de la salamandra hembra adulta. Se cree que la sinapsis y la recombinación durante la profase meiótica I en estas mujeres unisexuales normalmente ocurren entre cromosomas hermanos idénticos y ocasionalmente entre cromosomas homólogos. Por lo tanto, se produce poca o ninguna variación genética. La recombinación entre cromosomas homólogos ocurre raramente, si es que ocurre. [46]
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