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Dehidroepiandrosterona

La dehidroepiandrosterona ( DHEA ), también conocida como androstenolona , ​​es un precursor de la hormona esteroide endógena . [4] Es uno de los esteroides circulantes más abundantes en los seres humanos. [5] La DHEA se produce en las glándulas suprarrenales , [6] las gónadas y el cerebro. [7] Funciona como un intermediario metabólico en la biosíntesis de los esteroides sexuales andrógenos y estrógenos tanto en las gónadas como en varios otros tejidos . [4] [8] [9] Sin embargo, la DHEA también tiene una variedad de efectos biológicos potenciales por derecho propio, uniéndose a una serie de receptores nucleares y de superficie celular , [10] y actuando como un neuroesteroide y modulador de los receptores del factor neurotrófico . [11]

En los Estados Unidos, la DHEA se vende como un suplemento de venta libre y como un medicamento llamado prasterona .

Función biológica

Como andrógeno

La DHEA y otros andrógenos suprarrenales como la androstenediona , aunque son andrógenos relativamente débiles, son responsables de los efectos androgénicos de la adrenarquia , como el crecimiento temprano del vello púbico y axilar , el olor corporal de tipo adulto , el aumento de la oleosidad del cabello y la piel y el acné leve . [12] [13] [14] La DHEA se potencia localmente a través de la conversión en testosterona y dihidrotestosterona (DHT) en la piel y los folículos pilosos . [4] Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos (CAIS), que tienen un receptor de andrógenos (AR) no funcional y son inmunes a los efectos androgénicos de la DHEA y otros andrógenos, tienen vello púbico y axilar ausente o solo escaso/escaso y vello corporal en general, lo que demuestra el papel de la DHEA y otros andrógenos en el desarrollo del vello corporal tanto en la adrenarquia como en la pubarquia . [15] [16] [17] [18]

Como estrógeno

La DHEA es un estrógeno débil . [4] [10] [19] Además, se transforma en estrógenos potentes como el estradiol en ciertos tejidos como la vagina , y por lo tanto produce efectos estrogénicos en dichos tejidos. [4]

Como neuroesteroide

Como neurosteroide y neurotrofina , la DHEA tiene efectos importantes en el sistema nervioso central . [20] [21] [22]

Actividad biológica

Actividad hormonal

Receptor de andrógenos

Aunque funciona como un precursor endógeno de andrógenos más potentes como la testosterona y la DHT, se ha descubierto que la DHEA posee cierto grado de actividad androgénica por derecho propio, actuando como un agonista parcial débil de baja afinidad (K i = 1 μM) del receptor de andrógenos (AR). Sin embargo, su actividad intrínseca en el receptor es bastante débil y, debido a eso, debido a la competencia por la unión con agonistas completos como la testosterona, en realidad puede comportarse más como un antagonista dependiendo de los niveles circulantes de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) y, por lo tanto, como un antiandrógeno . Sin embargo, su afinidad por el receptor es muy baja y, por esa razón, es poco probable que tenga mucha importancia en circunstancias normales. [19] [23]

Receptores de estrógeno

Además de su afinidad por el receptor de andrógenos, también se ha descubierto que la DHEA se une a (y activa) los receptores de estrógeno ERα y ERβ con valores de Ki de 1,1 μM y 0,5 μM, respectivamente, y valores de CE 50 de >1 μM y 200 nM, respectivamente. Aunque se descubrió que es un agonista parcial del ERα con una eficacia máxima del 30-70%, las concentraciones requeridas para este grado de activación hacen improbable que la actividad de la DHEA en este receptor sea fisiológicamente significativa. Sin embargo, notablemente, la DHEA actúa como un agonista completo del ERβ con una respuesta máxima similar o en realidad ligeramente mayor que la del estradiol , y sus niveles en la circulación y los tejidos locales en el cuerpo humano son lo suficientemente altos como para activar el receptor en el mismo grado que el observado con niveles circulantes de estradiol a concentraciones algo más altas que sus concentraciones máximas no ovulatorias ; De hecho, cuando se combinó con estradiol con ambos en niveles equivalentes a los de sus concentraciones fisiológicas, la activación general del ERβ se duplicó. [10] [19]

Otros receptores nucleares

La DHEA no se une ni activa los receptores de progesterona , glucocorticoides o mineralocorticoides . [19] [24] Otros objetivos de los receptores nucleares de la DHEA además de los receptores de andrógenos y estrógenos incluyen el PPARα , PXR y CAR . [25] Sin embargo, mientras que la DHEA es un ligando del PPARα y PXR en roedores, no lo es en humanos. [26] Además de las interacciones directas, se cree que la DHEA regula un puñado de otras proteínas a través de mecanismos genómicos indirectos, incluidas las enzimas CYP2C11 y 11β-HSD1 (la última de las cuales es esencial para la biosíntesis de los glucocorticoides como el cortisol y se ha sugerido que está involucrada en los efectos antiglucocorticoides de la DHEA) y la proteína transportadora IGFBP1 . [19] [27]

Actividad de los neuroesteroides

Receptores de neurotransmisores

Se ha descubierto que la DHEA actúa directamente sobre varios receptores de neurotransmisores , incluso como modulador alostérico positivo del receptor NMDA , como modulador alostérico negativo del receptor GABA A y como agonista del receptor σ 1. [28] [25 ]

Receptores de neurotrofina

En 2011, se hizo el sorprendente descubrimiento de que la DHEA, así como su éster de sulfato, DHEA-S , se unen directamente y activan TrkA y p75 NTR , receptores de neurotrofinas como el factor de crecimiento nervioso (NGF) y el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), con alta afinidad. [25] [29] Posteriormente, también se descubrió que la DHEA se unía a TrkB y TrkC con alta afinidad, aunque solo activaba TrkC, no TrkB. [25] [30] La DHEA y la DHEA-S se unían a estos receptores con afinidades en el rango nanomolar bajo (alrededor de 5 nM), que, sin embargo, eran aproximadamente dos órdenes de magnitud más bajas en relación con las neurotrofinas polipeptídicas altamente potentes como el NGF (0,01-0,1 nM). [25] [29] [30] En cualquier caso, tanto la DHEA como la DHEA-S circulan en concentraciones necesarias para activar estos receptores y, por lo tanto, se identificaron como factores neurotróficos endógenos importantes . [25] [29] Desde entonces, se las ha denominado "microneurotrofinas esteroides", debido a su naturaleza esteroidal y de molécula pequeña en relación con sus contrapartes neurotrofinas polipeptídicas. [31] Investigaciones posteriores han sugerido que la DHEA y/o la DHEA-S pueden, de hecho, ser ligandos "ancestrales" filogenéticamente antiguos de los receptores de neurotrofinas desde el principio de la evolución del sistema nervioso . [25] [30] Los hallazgos de que la DHEA se une a los receptores de neurotrofinas y los activa de forma potente pueden explicar la asociación positiva entre la disminución de los niveles circulantes de DHEA con la edad y las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad . [25] [29]

Proteína 2 asociada a microtúbulos

De manera similar a la pregnenolona , ​​su derivado sintético 3β-metoxipregnenolona (MAP-4343) y la progesterona , se ha descubierto que la DHEA se une a la proteína 2 asociada a los microtúbulos (MAP2), específicamente al subtipo MAP2C (K d = 27 μM). [25] Sin embargo, no está claro si la DHEA aumenta la unión de MAP2 a la tubulina como la pregnenolona. [25]

TDAH

Algunas investigaciones han demostrado que los niveles de DHEA son demasiado bajos en personas con TDAH, y el tratamiento con metilfenidato o bupropión (medicamentos de tipo estimulante) normaliza los niveles de DHEA. [32]

Otra actividad

Inhibidor de G6PDH

La DHEA es un inhibidor no competitivo de la G6PDHDescripción de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa(K i = 17 μM; IC 50 = 18,7 μM), y es capaz de reducir el NADPHInformación sobre herramientas sobre fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adeninaniveles y reducir la producción de radicales libres dependiente de NADPH . [33] [34] Se piensa que esta acción puede ser posiblemente responsable de gran parte de las actividades antiinflamatorias , antihiperplásicas , quimiopreventivas , antihiperlipidémicas , antidiabéticas y antiobesas , así como ciertas actividades inmunomoduladoras de la DHEA (con alguna evidencia experimental para apoyar esta noción disponible). [33] [34] [35] [36] Sin embargo, también se ha dicho que no se ha observado inhibición de la actividad de G6PDH por DHEA in vivo y que las concentraciones requeridas para que DHEA inhiba G6PDH in vitro son muy altas, lo que hace que la posible contribución de la inhibición de G6PDH a los efectos de la DHEA sea incierta. [34]

Cáncer

Los suplementos de DHEA se han promocionado en forma de suplemento por sus supuestas propiedades de prevención del cáncer; no hay evidencia científica que respalde estas afirmaciones. [37]

Misceláneas

Se ha descubierto que la DHEA inhibe competitivamente el TRPV1 . [28]

Bioquímica

Descripción general completa de la esteroidogénesis , que muestra DHEA a la izquierda entre los andrógenos. [38]

Biosíntesis

La DHEA se produce en la zona reticular de la corteza suprarrenal bajo el control de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y por las gónadas bajo el control de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). [39] [40] También se produce en el cerebro. [41] La DHEA se sintetiza a partir del colesterol a través de las enzimas enzima de escisión de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1; P450scc) y 17α-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17A1), con pregnenolona y 17α-hidroxipregnenolona como intermediarios . [42] Se deriva principalmente de la corteza suprarrenal , y solo alrededor del 10% se secreta desde las gónadas . [43] [44] [45] Aproximadamente entre el 50 y el 70 % de la DHEA circulante se origina a partir de la desulfatación de DHEA-S en los tejidos periféricos. [43] La propia DHEA-S se origina casi exclusivamente en la corteza suprarrenal, y entre el 95 y el 100 % se secreta desde la corteza suprarrenal en las mujeres. [39] [45]

Aumento de la producción endógena

Se sabe que el ejercicio regular aumenta la producción de DHEA en el cuerpo. [46] [47] También se ha demostrado que la restricción calórica aumenta la DHEA en primates. [48] Algunos teorizan que el aumento de DHEA endógena producido por la restricción calórica es parcialmente responsable de la mayor expectativa de vida que se sabe que está asociada con la restricción calórica. [49]

Distribución

En la circulación , la DHEA se une principalmente a la albúmina , con una pequeña cantidad unida a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG). [50] [51] El pequeño resto de DHEA no asociado con la albúmina o la SHBG no se une y está libre en la circulación. [50]

La DHEA atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central . [41]

Metabolismo

La DHEA se transforma en DHEA-S por sulfatación en la posición C3β a través de las enzimas sulfotransferasas SULT2A1 y, en menor medida, SULT1E1 . [42] [52] [53] Esto ocurre de forma natural en la corteza suprarrenal y durante el metabolismo de primer paso en el hígado y los intestinos cuando se administra DHEA exógena por vía oral. [52] Los niveles de DHEA-S en circulación son aproximadamente de 250 a 300 veces los de DHEA. [20] La DHEA-S, a su vez, puede volver a convertirse en DHEA en los tejidos periféricos a través de la esteroide sulfatasa (STS). [54] [55]

La vida media terminal de la DHEA es corta, de sólo 15 a 30 minutos. [56] En cambio, la vida media terminal de la DHEA-S es mucho más larga, de 7 a 10 horas. [56] Como la DHEA-S puede convertirse nuevamente en DHEA, sirve como reservorio circulante para la DHEA, extendiendo así la duración de la DHEA. [57] [20]

Los metabolitos de DHEA incluyen DHEA-S, 7α-hidroxi-DHEA , 7β-hidroxi-DHEA , 7-ceto-DHEA , 7α-hidroxiepiandrosterona y 7β-hidroxiepiandrosterona , así como androstenediol y androstenediona . [8]

Embarazo

Durante el embarazo, la DHEA-S se metaboliza en sulfatos de 16α-hidroxi-DHEA y 15α-hidroxi-DHEA en el hígado fetal como intermediarios en la producción de los estrógenos estriol y estetrol , respectivamente. [58]

Niveles

Antes de la pubertad en los humanos, los niveles de DHEA y DHEA-S se elevan tras la diferenciación de la zona reticular de la corteza suprarrenal . [25] Los niveles máximos de DHEA y DHEA-S se observan alrededor de los 20 años, a lo que sigue una disminución dependiente de la edad a lo largo de la vida que finalmente vuelve a las concentraciones prepuberales. [25] Los niveles plasmáticos de DHEA en hombres adultos son de 10 a 25 nM, en mujeres premenopáusicas son de 5 a 30 nM y en mujeres posmenopáusicas son de 2 a 20 nM. [25] Por el contrario, los niveles de DHEA-S son un orden de magnitud más altos, de 1 a 10 μM. [25] Los niveles de DHEA y DHEA-S disminuyen a los rangos nanomolares y micromolares más bajos en hombres y mujeres de 60 a 80 años. [25]

Los niveles de DHEA son los siguientes: [59]

Medición

Como casi toda la DHEA se deriva de las glándulas suprarrenales, las mediciones sanguíneas de DHEA-S/DHEA son útiles para detectar el exceso de actividad suprarrenal, como se observa en el cáncer o la hiperplasia suprarrenal, incluidas ciertas formas de hiperplasia suprarrenal congénita . Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico tienden a tener niveles elevados de DHEA-S. [60]

Química

La DHEA, también conocida como androst-5-en-3β-ol-17-ona, es un esteroide androstano natural y un 17-cetoesteroide . [61] Está estrechamente relacionado estructuralmente con el androstenediol (androst-5-eno-3β,17β-diol), la androstenediona (androst-4-eno-3,17-diona) y la testosterona (androst-4-en-17β-ol-3-ona). [61] La DHEA es el análogo 5- dehidro de la epiandrosterona (5α-androstan-3β-ol-17-ona) y también se conoce como 5-dehidroepiandrosterona o como δ 5 -epiandrosterona. [61]

Isómeros

El término "dehidroepiandrosterona" es ambiguo químicamente porque no incluye las posiciones específicas dentro de la epiandrosterona en las que faltan átomos de hidrógeno. La DHEA en sí es 5,6-didehidroepiandrosterona o 5-dehidroepiandrosterona. También existen varios isómeros naturales que pueden tener actividades similares. Algunos isómeros de la DHEA son 1-dehidroepiandrosterona (1-androsterona) y 4-dehidroepiandrosterona . [62] Estos isómeros también son técnicamente "DHEA", ya que son dehidroepiandrosteronas en las que se eliminan hidrógenos del esqueleto de la epiandrosterona .

La deshidroandrosterona (DHA) es el epímero 3α de DHEA y también es un andrógeno endógeno.

Historia

La DHEA fue aislada por primera vez de la orina humana en 1934 por Adolf Butenandt y Kurt Tscherning. [63]

Véase también

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