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Receptor 2 de ácidos grasos libres

El receptor 2 de ácidos grasos libres ( FFAR2 ), también denominado receptor 43 acoplado a proteína G (GPR43), es un receptor acoplado a proteína G similar a la rodopsina (también denominado GPR o GPCR). Está codificado (es decir, su síntesis está dirigida) por el gen FFAR2 . [5] ( FFAR2 y Ffar2 se utilizan respectivamente para designar los genes humanos y animales de FFAR2). En los seres humanos, el gen FFAR2 está ubicado en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 19 en la posición 13.12 (ubicación indicada como 19q13.12). [6] Al igual que otros GPCR, los FFAR2 residen en la membrana superficial de las células y cuando se unen a uno de sus ligandos activadores regulan la función de sus células madre. [7] FFAR2 es miembro de una pequeña familia de GPR relacionados estructural y funcionalmente denominados receptores de ácidos grasos libres (FFAR). Esta familia incluye otros tres receptores que, como FFAR2, son activados por determinados ácidos grasos : FFAR1 (también denominado GPR40), FFAR3 (GPR41) y FFAR4 (GPR120). FFAR2 y FFAR3 se activan mediante ácidos grasos de cadena corta [8], mientras que FFAR1 y FFAR4 se activan mediante ácidos grasos de cadena larga . [9]

Los ácidos grasos de cadena corta (es decir, SCFA) son producidos por bacterias intestinales (intestinal e intestino se usan aquí para referirse al intestino delgado más la porción más larga del intestino grueso , el colon). Estos SCFA se excretan de las bacterias, ingresan a los tejidos del huésped y estimulan las células de estos tejidos. Esta estimulación regula muchas funciones corporales normales, pero puede resultar en la inhibición o promoción de diversas enfermedades y trastornos. [10] Los tipos de bacterias en los intestinos se pueden modificar para aumentar la cantidad de bacterias que producen SCFA mediante el uso de alimentos que estimulan el crecimiento de estas bacterias (es decir, prebióticos ), preparaciones de bacterias productoras de SCFA (es decir, probióticos ), o ambos métodos (es decir, simbióticos ). [11] Las personas con enfermedades o trastornos asociados con niveles bajos de bacterias intestinales productoras de SCFA pueden mostrar mejoras en sus condiciones cuando se tratan con prebióticos, probióticos o simbióticos, mientras que las personas con enfermedades o trastornos asociados con niveles altos de SCFA pueden mostrar mejoras en sus condiciones cuando se tratan con métodos, por ejemplo, antibióticos , que reducen los niveles intestinales de estas bacterias. [10] [9] Ahora se sabe que FFAR2 es activado por SCFA y, por lo tanto, puede funcionar no solo en la regulación de las funciones corporales normales sino también en la inhibición o promoción de muchas enfermedades y trastornos. En consecuencia, se está probando la capacidad de los medicamentos para actuar de manera más útil, potente y efectiva que los SCFA para estimular o inhibir FFAR2 para tratar las afecciones que parecen inhibidas o estimuladas, respectivamente, por los SCFA. [12]

Los estudios han sugerido que el FFAR2 activado por SCFA regula los niveles de insulina y glucosa en sangre , la inflamación , el desarrollo de tejidos grasos, los niveles de ácidos grasos en sangre , el crecimiento de ciertas células cancerosas y no cancerosas y la infectividad y gravedad de ciertas bacterias y virus. . Como resultado de estas acciones, FFAR2 puede promover o inhibir el desarrollo y/o la progresión de la diabetes , reacciones inflamatorias, obesidad, cetoacidosis (es decir, aumentos potencialmente mortales de la acidez de la sangre debido a la diabetes, inanición, consumo excesivo de alcohol, ciertos medicamentos, o ciertas toxinas), algunos tipos de cáncer, maduración de las células microglia (es decir, inmunes) en el cerebro y la médula espinal, [9] ciertas enfermedades neurológicas , [13] [14] y ciertas infecciones bacterianas y virales. [15] [16] Aquí, revisamos estudios sobre las funciones de FFAR2 en la salud, así como estas enfermedades y trastornos.

Activadores e inhibidores de FFAR2.

FFAR2 y FFR3 se activan principalmente mediante ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que tienen de 2 a 6 carbonos de longitud (ver longitud de los ácidos grasos ). En los seres humanos, el ácido acético , que tiene 2 átomos de carbono, es un fuerte activador de FFAR2 pero un activador muy débil de FFAR3; [17] Los ácidos propiónico y butírico , que tienen 3 y 4 carbonos, respectivamente, son fuertes activadores tanto de FFAR2 como de FFAR3; [18] el ácido pentanoico , que tiene 5 átomos de carbono, es un activador débil de FFAR2 pero un activador fuerte de FFAR3; [19] y el ácido hexanoico , que tiene 6 átomos de carbono, es un activador débil de FFAR3 [9] pero no se ha informado de su efecto sobre FFAR2. [17] Más recientemente, se ha demostrado que el ácido graso del cuerpo cetónico , el ácido acetoacético , aunque no está clasificado como SCFA, activa FFAR2 con una potencia similar a los ácidos acético y propiónico. [20]

Se han desarrollado muchos fármacos que se unen y regulan la actividad de FFAR2. 1) MOMBA, Sorbato [18] y Compuesto 1 [21] son ​​agonistas ortostáticos, es decir, se unen al mismo sitio que los SCFA para activar FFAR2. 2) El compuesto 58 y AZ1729 son agonistas alostéricos positivos, es decir, se unen a FFAR2 en un sitio diferente al sitio de unión ortostático y no alteran por sí mismos la actividad de FFAR2, pero mejoran la capacidad de los SCFA y otros agonistas ortostáticos de FFAR2 para activar FFAR2. [21] 3) CATPB y BTI-A-404 son agonistas inversos, es decir, se unen al mismo sitio que los SCFA pero inducen una respuesta opuesta a la inducida por los SCFA. [22] 4) 4-CMTB [18] y TUG-1375 [12] [23] están clasificados como agonistas de FFAR2, pero se necesitan estudios para definir sus sitios de unión en FFAR2. Y 5) GLPG0974 es un antagonista alostérico, es decir, inhibe el FFAR2 humano uniéndose a un sitio diferente al sitio de unión de los SCFA. GLPGO908 no se une ni inhibe el FFAR2 de roedores [23] pero, no obstante, GLPG0974 tiene efectos en roedores . Es necesario considerar acciones fuera del objetivo como estas, pero a menudo no se consideran en los estudios sobre las acciones de los SCFA y los medicamentos FFAR2. [18] Además, los SCFA tienen muchas acciones que no involucran a FFAR2, por ejemplo, activan FFAR3, GPR109A (ahora denominado receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico o HCA2) y otros dos GPR, Olfr78 y Olfr558. [10] La mayoría de los estudios aquí reportados incluyen experimentos en los que las acciones de los SCFA y los fármacos reguladores de FFAR2 en células y animales se prueban más a fondo en células y animales a los que se les ha hecho expresar relativamente poco o nada de FFAR2 mediante la eliminación de genes o la eliminación de genes. métodos de eliminación , respectivamente. Los efectos de los SCFA y los medicamentos deben reducirse o desaparecer en células y animales que subexpresan o carecen de FFAR2.

Células y tejidos que expresan FFAR2.

Los estudios han detectado la proteína FFAR2 y/o su ARN mensajero (un indicador de la expresión de la proteína FFAR2) en los siguientes tipos de células, líneas celulares y tejidos: 1) células K enteroendocrinas humanas y de roedores , es decir, células ubicadas en el epitelio de las células pequeñas intestino; 2) células L enteroendocrinas humanas y de roedores , es decir, células situadas en el epitelio del intestino delgado y del colon; [24] [25] [26] [27] 3) tejido graso humano y de roedores y/o células grasas cultivadas ; [24] 4) células en islotes pancreáticos humanos y de roedores (estos islotes contienen células beta y células alfa que sintetizan y secretan insulina y glucagón , respectivamente, en la sangre); [28] 5) células en y/o derivadas de células en el bazo, ganglios linfáticos , médula ósea y sangre humanos o de ratón (p. ej., monocitos, linfocitos , [26] y neutrófilos [29] ); 6) células dendríticas de ratón [30] y, según estudios indirectos, humanas [31] ; 7) células en o derivadas de células en riñones, corazones, cerebros (por ejemplo, hipotálamo ), membranas fetales y placentas de humanos y/o roedores ; [26] [32] 8) células en las papilas linguales de las papilas gustativas de las lenguas humanas; [26] 9) arterias renales , aortas y arterias ilíacas de ratón ; [33] 10) varias líneas celulares humanas que incluyen células de cáncer de colon SW480, SW620, HT-29 y T84, células de cáncer de colon NCI-H716 que tienen una morfología de linfoblasto , células de cáncer colorrectal Caco-2 , células de cáncer duodenal Hutu-80 , Células de liposarcoma SW872 , células de cáncer de mama MDA-MB-231 , MDA-MB-436 y MCF7 , células de cáncer de hígado Huh7 y JHH-4, células de leucemia mieloide aguda THP-1 , células de leucemia promielocítica aguda U937 y K562. células de leucemia mielógena; [26] y 11) las diversas líneas celulares de ratón y rata que se analizan a continuación. FFAR2 también se expresa en una amplia gama de tejidos de otros animales como vacas, cerdos, ovejas, gatos y perros. [26]

Formación de SCFA

La administración oral de glucosa provoca un aumento mucho mayor de los niveles de insulina en sangre y un aumento mucho menor de los niveles de glucosa en sangre que los provocados por las infusiones intravenosas de glucosa. Esta diferencia, denominada efecto incretina , se debe a la activación de las células intestinales portadoras de FFAR2 por los AGCC que excretan las bacterias intestinales . [34] La microbiota dentro del intestino delgado y el colon de animales y humanos está compuesta por una amplia gama de microorganismos y virus . Los microorganismos ingieren los alimentos que consumen sus huéspedes, incluidas fibras dietéticas solubles , por ejemplo, almidón resistente , goma xantana e inulina , las cuales son resistentes a las enzimas digestivas de los huéspedes. [35] Ciertos microorganismos (por ejemplo, bacterias anaeróbicas [36] ) fermentan [24] estas fibras dietéticas para formar y luego excretan SCFA (principalmente ácidos acético, propiónico y butírico [37] ). [38] Los niveles relativos de estos tres SCFA en los intestinos de los humanos son aproximadamente 60:20:20, respectivamente. [15] Los SCFA intestinales activan las células portadoras de FFAR2 en las paredes intestinales cercanas y también ingresan a la circulación sanguínea para activar las células portadoras de FFAR2 en tejidos distantes. [10] Las bacterias y/o las células huésped en el tejido que contienen infecciones bacterianas también pueden producir y liberar SCFA. [15]

Funciones y acciones de FFAR2

Diabetes

Diabetes tipo 2

Los SCFA excretados por las bacterias solubles que consumen fibra dietética en el intestino activan FFAR2 en las células L intestinales cercanas. Esto estimula a estas células a secretar GLP-1 (es decir, péptido 1 similar al glucagón) y PYY (es decir, péptido YY) en la sangre. El GLP-1 estimula a las células beta pancreáticas para que secreten insulina en la sangre e inhibe que las células alfa pancreáticas secreten glucagón a la sangre. Dado que la insulina hace que las células absorban glucosa en sangre y el glucagón hace que el hígado libere glucosa en la sangre, la activación de las células L por FFAR2 reduce los niveles de glucosa en sangre. Además, PYY [39] y GLP-1 [11] reducen el apetito y el consumo de alimentos. Los SCFA excretados también activan FFAR2 en las células K intestinales cercanas para simular su secreción de GIP (es decir, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa). El GIP estimula la secreción de insulina pero, quizás paradójicamente, también estimula la secreción de glucagón; sin embargo, el efecto neto del GIP es reducir los niveles de glucosa en sangre. El GIP también ralentiza la motilidad gástrica. [17] [40] Además, tanto GLP-1 como GIP protegen a las células beta pancreáticas de morir por apoptosis (ver muerte celular programada ). [17] Los SCFA excretados por los microorganismos intestinales también pasan a través del epitelio intestinal para ingresar al torrente sanguíneo [37] y activar FFAR2 en células ubicadas en tejidos distantes, como las células beta del páncreas [39] y las células grasas del tejido adiposo . [37]

Las personas con diabetes tipo 2, especialmente en los casos avanzados, han perdido casi por completo el efecto incretina. [41] Un estudio trató a hombres sanos y no diabéticos con el antagonista del receptor GLP-1 (es decir, bloqueador de la activación del receptor) exendina(9-39)NH2a (también denominada avexitida [42] ), el antagonista del receptor GIP GIP(3 -30)NH2, [43] o ambos antagonistas y los desafiaron con una prueba de tolerancia oral a la glucosa . Los hombres tratados con cualquiera de los agentes respondieron a la prueba de tolerancia con modestas disminuciones en los niveles de insulina en sangre y modestos aumentos en los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, los hombres tratados con ambos antagonistas respondieron con niveles muy bajos de insulina y niveles muy altos de glucosa en sangre: sus respuestas fueron similares a las de los individuos con diabetes tipo 2. [41] [44] Este estudio muestra que 1) la estimulación de FFAR2 en las células K y L por los SCFA subyace a las diferencias entre las pruebas de glucosa oral e intravenosa definidas por el efecto incretina y 2) FFAR2 funciona para regular los niveles de insulina y glucosa en sangre. . Esto no prueba que la diabetes tipo 2 sea una enfermedad de incretina FFAR2: la secreción de las incretinas después de la alimentación (es decir, GLP-1 y GIP) está alterada en la diabetes tipo 2, pero el deterioro parece resultar principalmente de disminuciones en la capacidad de respuesta. de células alfa del páncreas a GLP-1. Esta conclusión está respaldada por estudios que muestran que los individuos con diabetes tipo 2 que son tratados con grandes cantidades de GLP-1 y expuestos a glucosa intravenosa muestran cambios en los niveles de insulina y glucosa en sangre que son similares a los de los individuos no diabéticos. [41] De hecho, los agonistas de GLP-1, por ejemplo, dulaglutida , [45] y un agonista de GLP-1 y GIP, el primero en su tipo, tirzepatida , [46] se utilizan para tratar la diabetes tipo 2.

Diabetes tipo 1

Los ratones con genes knockout para Ffar2 (es decir, ratones a los que se les han eliminado o desactivado los genes Ffar2 ) tienen masas de células beta pancreáticas reducidas al nacer y durante la edad adulta, pero no desarrollan diabetes. [47] Sin embargo, desarrollan una secreción defectuosa de insulina, intolerancia a la glucosa (una condición prediabética en humanos que se manifiesta por niveles elevados de glucosa en sangre), [48] y obesidad. [26] Este modelo de ratón tiene algunas, pero no todas, las características que se encuentran en la diabetes tipo 1 humana. En particular, la diabetes tipo 1 humana es, al menos en parte, una enfermedad autoinmune genéticamente predispuesta en la que el sistema inmunológico de un individuo causa inflamación en los islotes pancreáticos que daña sus células beta, alfa y otras. [17] Los ratones diabéticos no obesos , es decir, los ratones NOD, pueden ser un modelo más apropiado de la enfermedad humana. Estos ratones están genéticamente predispuestos a desarrollar inflamación que daña los tejidos en los islotes pancreáticos, insuficiencia de insulina y diabetes manifiesta. Los ratones NOD alimentados con una dieta HAMSA o HAMSB (es decir, dietas prebióticas que causan niveles intestinales elevados de ácido acético o ácido butírico, respectivamente) estaban parcialmente protegidos y los ratones alimentados con una combinación de las dos dietas estaban completamente protegidos contra el desarrollo de diabetes. En particular, los ratones NOD con desactivación del gen Ffar2 tenían mucha más inflamación de los islotes pancreáticos y mucha menos protección contra la diabetes con cualquiera de estas dietas. [49] Finalmente, un estudio de niños con diabetes pretipo 1 (basado en que tenían anticuerpos contra múltiples antígenos de los islotes pancreáticos ) encontró que los niños que tenían niveles bajos de bacterias intestinales productoras de SCFA tenían un mayor riesgo de progresar a diabetes tipo 1. que aquellos con niveles intestinales más altos de estas bacterias. [50] Estos resultados sugieren que la activación de FFAR2 por los SCFA intestinales suprime el desarrollo de diabetes tipo 1 en ratones y humanos y puede hacerlo al reducir la inflamación que daña las células de los islotes pancreáticos. [9] [49] [50] [51]

Inflamación

FFAR2 se expresa en diversas células implicadas en el desarrollo de respuestas inflamatorias como neutrófilos, monocitos, macrófagos, células dendríticas, células T reguladoras y células T colaboradoras . FFAR2 a menudo parece estar implicado en la supresión de las acciones proinflamatorias de estas células y, por tanto, en el desarrollo de la inflamación. Por ejemplo: 1) en comparación con los ratones de control, los ratones con desactivación del gen Ffar2 desarrollaron una inflamación más grave y no resuelta en modelos de inflamación de colitis , artritis , peritonitis y asma ; 2) los ratones libres de gérmenes , que carecen de SCFA intestinales, también tuvieron enfermedades más graves en estos modelos de colitis, artritis y asma; 3) en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico, los ratones con desactivación del gen Ffar2 desarrollaron una enfermedad más grave que los ratones de control; [9] [52] 4) dos estudios encontraron que los ratones normales, pero no los ratones con genes knockout para Ffar2 , alimentados con una dieta prebiótica que produce niveles intestinales más altos de SCFA, estaban protegidos del desarrollo de respuestas alérgicas a los alimentos ; [9] [53] 5) el último estudio también demostró que la dieta prebiótica fue completamente protectora en ratones con genes knockout Ffar3 [53] (las respuestas alérgicas son un subtipo de las reacciones inflamatorias [54] ); y 6) los estudios en ratones y humanos sugieren que FFAR2 participa en la supresión de la inflamación de los islotes pancreáticos que subyace al desarrollo de la diabetes tipo 1 (consulte la sección anterior). Sin embargo, otros estudios han informado que FFAR2 promueve la inflamación. [55] Dos estudios encontraron que los ratones con desactivación del gen FFAR2 tenían una enfermedad menos grave en un modelo de colitis inducida por sulfato de dextrano sódico en comparación con los ratones de control. [9] Y otro estudio informó que el nivel de ARN mensajero de FFAR2 en los monocitos sanguíneos circulantes era elevado en humanos con gota en comparación con aquellos que no tenían gota y aumentaba aún más durante los brotes de su enfermedad; El estudio sugirió que FFAR2 participa en el desencadenamiento de ataques de gota. [56] En particular, un estudio basado en la premisa de que FFAR2 promueve la inflamación examinó el efecto de GLPG0974, un potente inhibidor antagonista alostérico de FFAR2, [18] [57] en pacientes con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria . El estudio avanzó a través de estudios clínicos de fase I y II.que encontró que el fármaco era seguro (es decir, no tóxico) pero ineficaz para reducir la colitis ulcerosa leve a moderada (se interrumpió el desarrollo posterior de GLPG609 [58] ). [18] Si bien la mayoría de los estudios sugieren que FFAR2 suprime la inflamación en humanos y ratones, se necesitan más estudios para determinar si FFAR2 promueve algunos tipos de inflamación y por qué. [9] [26] [55]

Adipogénesis, obesidad, lipólisis y cetogénesis.

Angiogénesis y obesidad.

Los estudios no han estado de acuerdo sobre los efectos de FFAR2 sobre la adipogénesis (es decir, la formación de células grasas y tejido graso a partir de células precursoras), así como sobre el desarrollo de la obesidad. [9] [24] Las inconsistencias reportadas por diferentes grupos de investigación deben resolverse mediante más investigaciones para desarrollar una imagen clara de las acciones que tiene FFAR2 sobre la adipogénesis y la obesidad. [24] [55]

lipólisis

Numerosos estudios han demostrado que los SCFA y los fármacos activadores de FFAR2 inhiben la lipólisis (es decir, la descomposición hidrolítica enzimática de los triglicéridos celulares en sus componentes ácidos grasos y glicerol ) en ratones y sus células grasas cultivadas. [24] Por ejemplo: los ácidos acético y propiónico inhibieron la lipólisis en ratones (definida por la reducción de sus niveles sanguíneos de ácidos grasos), así como en sus células grasas cultivadas aisladas, pero no lo hicieron en ratones knockout para el gen Ffar2 ni en sus células grasas aisladas. [24] [59] Ha habido muy pocos estudios sobre FFAR2 y lipólisis en humanos. Dos estudios informaron que el ácido acético suprimió los niveles sanguíneos de ácidos grasos en humanos, pero no determinaron si este efecto involucraba a FFAR2. [59] [60] [61] Tenga en cuenta que en un modelo de ratón con estrés severo, es decir, inanición, la activación de FFAR2 estimuló la lipólisis (consulte la siguiente sección sobre Cetogénesis y cetoacidosis). [20] FFAR2 parece tener efectos muy diferentes sobre la lipólisis en ratones dependiendo de sus condiciones energéticas y estado nutricional. [9] Si bien se ha sugerido que los SCFA y FFAR2 estimulan la lipólisis en humanos con dietas bajas en glucosa (estudio descrito en la sección sobre Cetogénesis y cetoacidosis), el papel de FFAR2 en esta estimulación no está claro y requiere más estudios. [62]

Cetogénesis y cetoacidosis.

La cetogénesis es una afección en la que el hígado libera cuerpos cetónicos , es decir, ácido acetoacético, ácido beta-hidroxibutírico y acetona , en la sangre. Esto ocurre cuando los niveles de glucosa en sangre son moderadamente bajos, como durante el sueño, el ayuno , la dieta, [63] el embarazo y los primeros 28 días después del nacimiento (es decir, el período neonatal); Esta forma de cetogénesis se asocia con elevaciones modestas en los niveles sanguíneos de los cuerpos cetónicos y, debido a su mayor liberación del tejido adiposo, de ácidos grasos. [62] Los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos circulantes sirven como nutrientes para mantener el funcionamiento de órganos críticos como los músculos, el corazón, los riñones y el cerebro cuando los niveles de glucosa en sangre son demasiado bajos para hacerlo. [62] Durante condiciones de estrés graves, como la cetoacidosis diabética y la cetoacidosis no diabética, debido al consumo excesivo de alcohol, medicamentos, toxinas o inanición (consulte las secciones de cetogénesis sobre cada una de estas condiciones), los niveles de glucosa en sangre son muy bajos, los cuerpos cetónicos en sangre y Los niveles de ácidos grasos son muy altos y (debido a los altos niveles sanguíneos de cuerpos cetónicos y ácidos grasos) la sangre es extremadamente ácida . Esta afección, una forma de acidosis denominada cetoacidosis , pone en peligro la vida. [22] Además de servir como nutriente tisular y acidificador de la sangre, uno de los cuerpos cetónicos circulantes parece tener otra función: el ácido acetoacético activa FFAR2. En un modelo de ratón de cetogénesis inducida por inanición: 1) la concentración plasmática de acetoacetato aumentó notablemente en ratones de tipo salvaje y en ratones con genes knockout para Ffar2 , mientras que al mismo tiempo los niveles plasmáticos de ácidos acético, propiónico y butírico fueron, como resultado consecuencia del hambre, muy por debajo de las que activarían FFAR2; 2) los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres estaban elevados en ratones de tipo salvaje, pero no en ratones con genes knockout para Ffar2 ; 3) el peso del tejido graso fue significativamente mayor en los ratones con desactivación del gen Ffar2 que en los ratones de tipo salvaje; y 4) las masas corporales magras en los dos grupos de ratones fueron comparables. [20] Estos resultados sugieren que en ratones la activación de FFAR2 inducida por el ácido acetoacético en las células grasas estimula la lipólisis y, por tanto, los aumentos en los niveles plasmáticos de ácidos grasos que se producen en la cetoacidosis leve y grave. Por lo tanto, FFAR2 parece tener un papel fisiológico en la cetogénesis leve pero patológico en la cetogénesis grave en ratones. [20] [62] El enlace ácido acetoacético-FFAR2-lipolisis puede ocurrir en humanos.Las dietas cetogénicas , es decir, las dietas bajas en carbohidratos , se han utilizado para tratar diversas enfermedades neurológicas. Las personas que siguen estas dietas desarrollan una forma leve de cetogénesis que consiste en niveles sanguíneos moderadamente altos de cuerpos cetónicos y ácidos grasos. El aumento de los niveles de ácidos grasos de las personas que siguen estas dietas puede deberse a la estimulación de la lipólisis mediante la activación de FFAR2 inducida por el ácido acetoacético en sus células grasas. Los niveles altos de ácido beta-hidroxibutírico en sangre pueden activar el receptor 2 del ácido hidroxicarboxílico en las células grasas para causar de manera similar niveles elevados de ácidos grasos en sangre. Se necesitan más estudios para respaldar este papel de FFAR2 en la elevación de los niveles sanguíneos de ácidos grasos en humanos con una dieta cetogénica. [62]

Regulación de la presión arterial y enfermedad vascular.

La infusión de un SCFA activador de FFAR2, es decir, ácido acético, propiónico o butírico, en ratones provoca caídas a corto plazo en su presión arterial. [64] De manera similar, los pacientes sometidos a hemodiálisis que utiliza una solución de hemodiálisis que contiene ácido acético tienen un mayor riesgo de sufrir hipotensión en comparación con los pacientes dializados con una solución sin ácido acético. [65] Además, los ratones con desactivación del gen FFAR2 desarrollaron fibrosis perivascular (que es un indicador de enfermedad de los vasos sanguíneos [66] ), presiones arteriales diastólicas finales más altas y presiones de pulso más altas . [67] Finalmente, en el modelo de hipertensión con infusión de angiotensina II, los ratones tenían niveles reducidos de FFAR2 en sus tejidos renales en comparación con los ratones de control [64] y un estudio en humanos informó que los niveles de FFAR2 en los glóbulos blancos circulantes de Los individuos hipertensos fueron significativamente más bajos que los de individuos con presión arterial normal. [68] Estos hallazgos sugieren que FFAR2 funciona para reducir la presión arterial, así como la enfermedad vascular inducida por la hipertensión en ratones y humanos, y respaldan estudios adicionales para examinar estas relaciones. [64]

Cáncer

Los estudios preliminares sugieren que FFAR2 puede estar involucrado en algunos tipos de cáncer. [69] 1) Un estudio encontró que los niveles de FFAR2 estaban elevados en los cánceres de estómago y colorrectal humanos , aunque otro estudio informó que los niveles de FFAR2 estaban notablemente disminuidos en el cáncer colorrectal humano. Estos resultados sugieren que FFAR2 puede promover el desarrollo y/o la progresión del cáncer de estómago humano, pero su impacto en el cáncer colorrectal humano requiere más estudios. [22] 2) En un modelo de cáncer de colon asociado a inflamación inducido por sulfato de dextrano sódico, los ratones con desactivación de FFAR2 desarrollaron tumores más grandes y más grandes que los ratones de control. [70] Este estudio sugiere que FFAR2 inhibe el desarrollo y/o la progresión del carcinoma de colon asociado a inflamación en ratones; No se ha aclarado su papel en el cáncer colorrectal asociado a inflamación en humanos (p. ej., cáncer colorrectal que se desarrolla en la colitis ulcerosa ). [9] 3) En comparación con sus tejidos pulmonares normales, los tejidos de cáncer de pulmón de 42 pacientes tenían niveles más bajos de FFAR2 pero no de FFAR1, FFAR3 o FFAR4. [71] 4) El ácido butírico inhibió la proliferación y desencadenó la apoptosis en cultivos de células de cáncer de pulmón humano A549 ; [72] estudios adicionales en células de cáncer de pulmón humano A549 y H1299 encontraron que el ácido propiónico inhibía su migración estimulada, su invasividad y el crecimiento de colonias en ensayos de cultivo celular, pero no lo hacía en células A549 o H1299 con desactivación del gen FFAR2 . [71] Estos resultados sugieren que FFAR2 puede inhibir el desarrollo y/o la progresión del cáncer de pulmón humano. [71] [72] (Los estudios también han informado que los SCFA inhiben la proliferación y causan apoptosis en cultivos de células MCF-7 de cáncer de mama humano MCF-7 [73] y células NaB de cáncer de vejiga humana [74], pero ninguno de los estudios determinó si sus acciones involucraban a FFAR2.) Se necesitan más estudios para confirmar y ampliar estos hallazgos preliminares y extenderlos a otros tipos de cáncer. [9] [69]

Sistema nervioso

La microglia son las células inmunes residentes del sistema nervioso central (es decir, el cerebro y la médula espinal). Son contribuyentes clave al desarrollo y mantenimiento de los tejidos neurales [75] y median las respuestas inflamatorias, por ejemplo, a la invasión bacteriana, así como a las inflamaciones patológicas que subyacen a muchas enfermedades neurológicas. [13] [14] Los estudios han informado que, en comparación con los ratones de control, los ratones libres de gérmenes (que carecen de SCFA en su tracto gastrointestinal) tienen mayores niveles de microglía inmadura en todo su cerebro; La suplementación con SCFA normalizó la madurez de las células microgliales. Además, los ratones con desactivación del gen Ffar2 también tenían niveles elevados de microglía inmadura en todo el cerebro. Estos estudios sugieren que FFAR2 es necesario para la maduración y, por tanto, la funcionalidad de la microglía en ratones. [9] [10] Dado que las células microgliales de ratón no expresan FFAR2, no están claras las células portadoras de FFAR2 responsables de la maduración y, por tanto, de la funcionalidad de la microglía del ratón. [9]

Los estudios han sugerido que promover la producción de AGCC por parte de la microbiota intestinal puede suprimir el desarrollo y/o la progresión de diversas enfermedades neurológicas humanas, en particular la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la neuromielitis óptica y la esclerosis múltiple . Se cree que este vínculo implica, al menos en parte, la supresión de la inflamación asociada con estas enfermedades inducida por SCFA. [13] [76] Con algo menos de evidencia, otros estudios han sugerido que los SCFR pueden suprimir el desarrollo y/o la progresión del autismo humano , la esquizofrenia , la demencia vascular , los accidentes cerebrovasculares , los trastornos patológicos de ansiedad y depresión, [13] [14] trastornos de la comunicación social, [77] y disfunción cognitiva posoperatoria . [78] Algunos de estos estudios mencionan la posibilidad de que la activación de FFAR2 inducida por SCFA suprima estas enfermedades y trastornos, pero no proporcionan evidencia que respalde esto. Los estudios a menudo sugieren que los AGCC actúan mediante otros mecanismos para lograr sus efectos neurológicos. [79] Además, el papel de los SCFA en humanos con estas enfermedades puede no estar claro. Por ejemplo, dos revisiones extensas encontraron que los estudios sobre el papel de los SCFA intestinales en pacientes con esclerosis múltiple no fueron concluyentes. [80] [81] Es necesario definir las funciones precisas de los SCFA, FFAR2 y otros factores causales propuestos en estas enfermedades y trastornos neurológicos. [13] [76]

Infecciones

Infecciones bacterianas

Los estudios han demostrado que las infecciones bacterianas del tracto urinario humano, la vagina (es decir, vaginosis bacteriana ), las encías (es decir, periodontitis ) y los abscesos en diversos tejidos están asociados con altas concentraciones de SCFA, especialmente ácido acético, en los sitios de infección o, en las infecciones del tracto urinario, la orina. Estos SCFA pueden ser producidos y liberados por las bacterias y/o las células huésped en las áreas infectadas. [15] Varios estudios han sugerido que los SCFA actúan a través de FFAR2 para suprimir estas infecciones. 1) En comparación con los ratones de control, los ratones con genes knockout Ffar2 tuvieron infecciones más graves en modelos de infecciones bacterianas por Citrobacter rodentium , Klebsiella pneumoniae , Clostridioides difficile , [15] y Streptococcus pneumoniae . [82] 2) La inyección de ácido acético en el peritoneo 1/2 hora antes o 6 horas después de la inyección de la bacteria Staphylococcus aureus en el torrente sanguíneo de ratones redujo los signos de enfermedad grave, la cantidad de peso corporal perdido y la cantidad de bacterias recuperadas. del hígado, bazo y riñones; Estas reducciones no ocurrieron en ratones con desactivación del gen Fffar2 . [83] Y, 3) los niveles más altos de ARN mensajero de FFAR2 en las células sanguíneas circulantes se asociaron con tasas de supervivencia más altas en pacientes con sepsis , es decir, infecciones bacterianas diseminadas, en comparación con los pacientes con niveles más bajos de ARN mensajero de FFAR2 en las células sanguíneas. [84] Estos estudios sugieren que FFAR2 reduce la gravedad de las infecciones bacterianas citadas en humanos y ratones y recomiendan más estudios sobre las funciones de FFAR2 en estas y otras infecciones bacterianas. [15]

Infecciones virales

Los ratones pretratados durante 4 semanas con dietas que elevaron sus niveles intestinales de AGCC redujeron los niveles virales y la inflamación pulmonar durante el curso de la infección por el virus respiratorio sincitial ; Estas reducciones no ocurrieron en ratones con inactivación del gen Ffar2 ni en ratones pretratados con antibióticos para reducir los niveles de SCFA en sus intestinos. Por lo tanto, el FFAR2 activado por SCFA pareció reducir la gravedad de la infección por este virus en ratones. [15] Se encontraron resultados diferentes en un estudio que examinó la capacidad del virus de la influenza A para ingresar y, por lo tanto, infectar células de cáncer de pulmón A549 humanas y macrófagos 264RAW .7 de ratón. La reducción de FFAR2 mediante métodos de eliminación de genes redujo la capacidad del virus para ingresar a ambos tipos de células. El tratamiento de las células A549 con agonistas de FFAR2, ya sea 4-CMTB o el compuesto 58, también inhibió la entrada del virus en estas células. El análisis de esta inhibición reveló que el virus de la influenza A ingresó a estas células uniéndose a los receptores de ácido siálico de su membrana superficial; esta unión desencadenó la endocitosis , es decir, la internalización, de los receptores de ácido siálico de estas células junto con sus virus adheridos. Una porción del virus unido al receptor de ácido siálico también se une y activa FFAR 2; esta activación aumentó la endocitosis provocada por la unión del virus a los receptores del ácido siálico. [16] El 4-CMTB y el Compuesto 58 actuaron para bloquear la capacidad del virus unido al ácido siálico para mejorar la endocitosis. [16] [18]

Heterómero del receptor FFAR2-FFAR3

El dímero de proteína FFAR2-FFAR3 , también denominado heterómero del receptor FFAR2-FFAR3 , consta de proteínas FFAR2 y FFAR3 individuales unidas. Este dímero se ha detectado en monocitos aislados de sangre humana y en macrófagos que se diferenciaron de estos monocitos (ver diferenciación de monocitos en macrófagos ). Al igual que otros dímeros de proteínas, el dímero de proteínas FFAR2-FFAR3 tenía actividades que diferían de cada una de sus proteínas monoméricas FFAR. Sin embargo, los dímeros FFAR2-FFAR3 aún no se han asociado con funciones, trastornos clínicos o enfermedades clínicas específicas. [85]

Ver también

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