El picolinato de cromo (III) es un compuesto químico con la fórmula Cr(C 5 H 4 N(CO 2 H)) 3 , comúnmente abreviado como CrPic 3 . Se vende como un suplemento nutricional para tratar la diabetes tipo 2 y promover la pérdida de peso. [1] Este compuesto de coordinación de color rojo brillante se deriva del cromo (III) y el ácido picolínico . Se necesitan cantidades traza (25-35 mcg [2] ) de cromo para la utilización de la glucosa por la insulina en condiciones normales de salud, pero la deficiencia es extremadamente poco común y se ha observado generalmente en personas que reciben el 100% de sus necesidades de nutrientes por vía intravenosa, es decir, dietas de nutrición parenteral total. [3] Se ha identificado al cromo como regulador de la insulina al aumentar la sensibilidad del receptor de insulina . [4] Como tal, el picolinato de cromo (III) se ha propuesto como un tratamiento para la diabetes tipo 2 , aunque su efectividad sigue siendo controvertida debido a la evidencia contradictoria de los ensayos en humanos. [5]
Un estudio de 1989 sugirió que el picolinato de cromo (III) puede ayudar a perder peso y aumentar la masa muscular, lo que llevó a un aumento en el uso de suplementos de picolinato de cromo (III) , lo que resultó en que fuera durante un tiempo el segundo suplemento más utilizado después del calcio. [5] Una revisión Cochrane de 2013 no pudo encontrar "evidencia confiable para informar decisiones firmes" para respaldar tales afirmaciones. [6] La investigación ha demostrado en general que mejora la sensibilidad a la insulina al prolongar su actividad o regular positivamente la producción de ARNm para producir más receptores de insulina . [ cita requerida ]
Entre los metales de transición , el Cr 3+ es el más controvertido en términos de valor nutricional y toxicidad. [7] Esta controversia se centra en si el Cr 3+ proporciona algún beneficio nutricional. [7] [8] Además, esta controversia se amplifica por el hecho de que no se ha caracterizado la estructura de ninguna biomolécula que contenga Cr, ni se ha determinado el modo de acción. El primer experimento que condujo al descubrimiento de que el Cr 3+ desempeña un papel en el metabolismo de la glucosa propuso que la forma biológicamente activa del metal existía en una proteína llamada factor de tolerancia a la glucosa , sin embargo, nueva evidencia sugiere que es simplemente un artefacto obtenido a partir de procedimientos de aislamiento. [5] [7] [9] [10] El único indicador aceptado de deficiencia de cromo es la reversión de los síntomas que ocurre cuando se administra suplementación de cromo (III) a personas con nutrición parenteral total . [11]
El picolinato de cromo (III) es un compuesto de color rojo rosado y se informó por primera vez en 1917. [5] [12] Es poco soluble en agua, con una solubilidad de 600 μM en agua a un pH casi neutro . [8] Al igual que otros compuestos de cromo (III), es relativamente inerte y no reactivo, lo que significa que este complejo es estable en condiciones ambientales y se requieren altas temperaturas para descomponer el compuesto. [13] A niveles de pH más bajos, el complejo se hidroliza para liberar ácido picolínico y Cr 3+ libre . [8]
El picolinato de cromo (III) tiene una geometría octaédrica distorsionada y es isoestructural a sus homólogos de cobalto (III) y manganeso (III). [14] [15] El cromo (III) es un ácido de Lewis duro y, como tal, tiene una alta afinidad por el oxígeno del carboxilato y una afinidad media por el nitrógeno de piridina del picolinato . [14] [16] Cada ligando de picolinato actúa como un agente quelante bidentado y neutraliza la carga +3 de Cr 3+ . La evidencia de que el centro de Cr 3+ se coordina con el nitrógeno de piridina proviene de un cambio en los espectros IR de una vibración C = N a 1602,4 cm −1 para el ácido picolínico libre a 1565,9 cm −1 para el picolinato de cromo (III). [14] La longitud de enlace entre Cr 3+ y el átomo de nitrógeno del anillo de piridina en el picolinato varía de 2,047 a 2,048 Å . [15] El ligando de picolinato se coordina con Cr 3+ solo cuando está desprotonado y esto es evidente por la desaparición de las bandas IR que van de 2400 a 2800 cm −1 (centradas en 2500 cm −1 ) y 1443 cm −1 , correspondientes al estiramiento y flexión de OH, respectivamente, en el grupo funcional carboxilo. [13] [14] Además, este cambio de IR también indica que solo un átomo de oxígeno del carboxilato del picolinato se coordina con el centro de Cr 3+ . [13] [14] [16] La longitud de enlace Cr-O varía de 1,949 a 1,957 Å . [15] La estructura cristalina fue descrita recientemente en 2013. [16] El agua no se coordina con el centro Cr 3+ y, en cambio, se cree que forma enlaces de hidrógeno entre otros complejos Cr(Pic) 3 para formar una red de complejos Cr(Pic) 3. [16]
Se ha identificado al cromo como un nutriente esencial para mantener niveles normales de glucosa en sangre y, como tal, se propone que interactúe con dos moléculas naturales que se encuentran en el cuerpo. [9] Es más probable que estas interacciones ocurran a través de la coordinación con ligandos duros como el aspartato y el glutamato, ya que el Cr(III) en sí mismo es un metal duro.
Una vez que el picolinato de cromo (III) se ingiere y entra en el estómago , se produce una hidrólisis ácida del complejo cuando entra en contacto con la mucosa del estómago . [17] El Cr 3+ hidrolizado está presente en forma de hexaaqua y se polimeriza para formar un hidróxido-óxido de Cr (III) insoluble (el proceso de olación ) una vez que alcanza el pH alcalino del intestino delgado . [18] Aproximadamente el 2% de Cr 3+ se absorbe a través del intestino como picolinato de cromo (III) mediante transporte pasivo insaturado . [12] Aunque la absorción es baja, CrPic 3 se absorbe de manera más eficiente que otras fuentes orgánicas e inorgánicas (es decir, CrCl 3 y nicotinato de cromo) y, por lo tanto, se acumula en concentraciones más altas en los tejidos. [10] [19] Este ha sido un importante argumento de venta para el picolinato de cromo (III) sobre otros suplementos de cromo (III). Las fuentes orgánicas tienden a absorberse mejor ya que tienen ligandos que son más lipofílicos y generalmente neutralizan la carga del metal, lo que permite un paso más fácil a través de la membrana intestinal. [19]
También se ha demostrado que los factores dietéticos afectan la absorción de Cr 3+ . El almidón , los azúcares simples , el ácido oxálico y algunos aminoácidos tienden a aumentar la tasa de absorción de cromo (III). Esto es resultado de la quelación del ligando, convirtiendo el Cr 3+ hexaaqua en formas más lipofílicas. [19] Por el contrario, el calcio, el magnesio, el titanio, el zinc, el vanadio y el hierro reducen la tasa de absorción. [19] Presumiblemente, estos iones introducen nuevos equilibrios metal-ligando, disminuyendo así el grupo de ligando lipofílico disponible para Cr 3+ . Una vez absorbido en el torrente sanguíneo, el 80% del Cr 3+ de CrPic 3 pasa a la transferrina. [17] [19] [20] El mecanismo exacto de liberación es actualmente desconocido, sin embargo, se cree que no ocurre por una reducción de un solo electrón, como en el caso de Fe 3+ , debido a la alta inestabilidad de Cr 2+ . [18] El Cr 3+ administrado se puede encontrar en todos los tejidos en cantidades que van desde 10 a 100 μg/kg de peso corporal. [19] Se excreta principalmente en la orina (80%) mientras que el resto se excreta en el sudor y las heces. [19]
La transferrina , además de la cromodulina , ha sido identificada como un importante agente de transporte fisiológico de cromo, [20] [22] aunque un estudio reciente encontró que Cr 3+ de hecho deshabilita a la transferrina de actuar como un agente de transporte de iones metálicos. [23] Si bien la transferrina es altamente específica para iones férricos, en condiciones normales, solo el 30% de las moléculas de transferrina están saturadas con iones férricos, lo que permite que otros metales, particularmente aquellos con una gran relación carga-tamaño, también se unan. [8] [12] [21] Los sitios de unión consisten en un lóbulo C y un lóbulo N que son casi idénticos en estructura. [21] Cada lóbulo contiene ácido aspártico , histidina , 2 residuos de tirosina y un ion bicarbonato que actúa como un ligando bidentado para permitir que el hierro u otros metales se unan a la transferrina en una geometría octaédrica distorsionada . [20] [21] [22] La evidencia que apoya la unión de Cr 3+ a la transferrina proviene de estudios clínicos extensos que mostraron una correlación positiva entre los niveles de ferritina y los niveles de glucosa en ayunas , insulina y hemoglobina glucosilada (Hb1Ac). [8] Además, un estudio in vivo en ratas mostró que el 80% del Cr 3+ marcado isotópicamente terminó en la transferrina mientras que el resto se unió a la albúmina . Un estudio in vitro mostró que cuando se agregó cloruro de cromo (III) a la transferrina aislada, el Cr 3+ se unió fácilmente a la transferrina, debido a cambios en el espectro UV-Vis. [12] [20] [24] La constante de formación para Cr 3+ en el lóbulo C es 1,41 x 10 10 M −1 y 2,04 x 10 5 M −1 en el lóbulo N, lo que indica que Cr 3+ se une preferentemente al lóbulo C. [8] [20] [21] En general, la constante de formación del cromo (III) es menor que la del ion férrico. [20] El ligando de bicarbonato es crucial para la unión de Cr 3+ ya que cuando las concentraciones de bicarbonato son muy bajas, la afinidad de unión también es significativamente menor. [20] Resonancia paramagnética electrónicaLos estudios de (EPR) han demostrado que por debajo de pH 6, el cromo (III) se une solo al lóbulo N y que a un pH casi neutro, el cromo (III) se une también al lóbulo C. [8] El cromo (III) puede competir con el ion férrico por la unión al lóbulo C cuando la saturación supera ampliamente el 30%. [21] Como tal, estos efectos solo se observan en pacientes con hemocromatosis , una enfermedad de almacenamiento de hierro caracterizada por una saturación excesiva de hierro en la transferrina. [24]
La sustancia de unión al cromo de bajo peso molecular (LMWCr; también conocida como cromodulina) es un oligopéptido que parece unirse al cromo (III) en el cuerpo. [25] Consiste en cuatro residuos de aminoácidos; aspartato , cisteína , glutamato y glicina , unidos con cuatro centros (Cr 3+ ). [8] [11] [26] Interactúa con el receptor de insulina, al prolongar la actividad de la quinasa a través de la estimulación de la vía de la tirosina quinasa, lo que conduce a una mejor absorción de glucosa. [20] [27] Se ha confundido con el factor de tolerancia a la glucosa . A pesar de los esfuerzos recientes para caracterizar la cromodulina, la estructura exacta aún es relativamente desconocida. [28]
Aunque actualmente se desconoce el mecanismo exacto de acción de la cromodulina sobre el receptor de insulina , a continuación se presenta un mecanismo comúnmente descrito. Este mecanismo propuesto es el que presenta el mayor grado de concordancia con diversos experimentos que involucran cromodulina. [7] [12] [18] [24]
Normalmente, la cromodulina existe en la forma apocromodulina, que está libre de iones Cr(III) y tiene una actividad mínima en los receptores de insulina. [24] La apocromodulina se almacena en células sensibles a la insulina en el núcleo. Cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, la insulina se libera en el torrente sanguíneo y se une a una subunidad α externa del receptor de insulina, una proteína transmembrana . [26] El receptor de insulina consta de 2 subunidades α extracelulares y 2 subunidades β transmembrana. [24] Tan pronto como la insulina se une al receptor de insulina, se produce un cambio conformacional en el receptor, lo que hace que los 3 residuos de tirosina (ubicados en las subunidades β) se fosforilen. Esto activa el receptor y le permite transmitir la señal de insulina a la célula. [11] [24] [26] Como se mencionó anteriormente, el picolinato de cromo (III) absorbido finalmente cede Cr 3+ a la transferrina. A su vez, la transferrina transporta Cr 3+ a las células sensibles a la insulina (es decir, los adipocitos ) donde se une a la apocromodulina para formar holocromodulina. [24] La holocromodulina se une al receptor de insulina, lo que ayuda a mantener la conformación activa del receptor de insulina al prolongar la actividad de las quinasas o regular positivamente la cantidad de niveles de ARNm del receptor de insulina , disminuyendo así los niveles de glucosa en sangre. [11]
Los experimentos pudieron demostrar que el cromo (III) era capaz de regular positivamente la transducción de señales de insulina estimulada por insulina al afectar las moléculas posteriores del IR, como lo evidencian los niveles mejorados de fosforilación de tirosina de IRS-1 , la fosforilación elevada de Thr308 y Ser473 de Akt y el aumento de la actividad de PI3-K en una variedad de modelos celulares y animales. [29] El aumento de la fosforilación de IRS-1 condujo a una mayor sensibilidad del receptor de insulina, mientras que Akt y PI3-K condujeron a una mayor translocación de GLUT4 a la superficie celular, lo que provocó una mayor captación de glucosa. [29]
También se ha demostrado que el cromo (III) puede aliviar la resistencia a la insulina al reducir el estrés del retículo endoplásmico (RE). [29] El estrés del RE se define como una acumulación de proteínas mal plegadas y desplegadas en el lumen del RE. [29] El estrés del RE conduce a la estimulación de la quinasa terminal c-Jun ( JNK ), que a su vez fosforila el residuo de serina del IRS, lo que conduce a la supresión de la cascada de señalización de la insulina y a una menor captación de glucosa. [30] Los hallazgos experimentales sugieren que el cromo inhibe el estrés del RE y, por lo tanto, se eleva la supresión de la señalización de la insulina. [30] Se desconoce el mecanismo exacto. [30]
Otra forma en que el Cr(III) puede prolongar la actividad de la quinasa del receptor de insulina es a través de la oxidación de un residuo de cisteína crítico en el sitio activo de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B). Normalmente, la PTP1B desfosforila los residuos de fosfotirosina al llevar a cabo un ataque nucleofílico en el grupo fosfato a través de su residuo de cisteína, inactivando así el receptor de insulina. [31] Este proceso elimina el grupo fosfato del residuo de tirosina para formar un grupo Cys–S–PO 3 2− que posteriormente es hidrolizado por agua para regenerar el residuo de cisteína, lo que permite otra ronda de acción. [31] La investigación ha demostrado que el cromo(III) puede de hecho causar una inhibición irreversible de la PTP1B. Se cree que el Cr(III) se convierte en Cr(VI) o Cr(V) (a través de la acción de las oxidorreductasas ) que luego oxidan el tiol del residuo de cisteína en PTP1B a ácido sulfénico , volviéndolo incapaz de atacar al grupo fosfato en la fosfotirosina. [32] Sin embargo, este es solo un mecanismo plausible y no se ha demostrado evidencia directa que respalde esta hipótesis. [31] Cuando se desactiva la cascada de señales, la holocromodulina se elimina en la orina ya que la constante de formación es demasiado grande para eliminar Cr(III) directamente. [8] La evidencia experimental ha demostrado que la pérdida de cromodulina de las células está correlacionada con un aumento en las concentraciones de cromo en la orina después de ingerir alimentos ricos en carbohidratos (es decir, glucosa). [26]
El picolinato de cromo (III) se ha comercializado en los Estados Unidos como una ayuda para el desarrollo corporal de los atletas y como un medio para perder peso . Las revisiones han informado que no tiene ningún efecto sobre el crecimiento muscular o la pérdida de grasa, [33] o bien una pérdida de peso modesta pero estadísticamente significativa de -1,1 kg (2,4 lb) en ensayos de más de 12 semanas. [6] La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria revisó la literatura y concluyó que no había evidencia suficiente para respaldar una afirmación. [34]
Hay afirmaciones de que la forma de picolinato de suplementación de cromo ayuda a reducir la resistencia a la insulina y mejorar el metabolismo de la glucosa , particularmente en diabéticos tipo 2 , pero las revisiones no mostraron asociación entre el cromo y las concentraciones de glucosa o insulina para los no diabéticos, y los resultados no concluyentes para los diabéticos. [35] [36] Los autores de la segunda revisión mencionaron que el picolinato de cromo disminuyó los niveles de HbA1c en un 0,7% en pacientes con diabetes tipo 2, observaron que los estudios de mala calidad produjeron resultados positivos más grandes que los estudios de mayor calidad. [36] [37] Dos revisiones concluyeron que el picolinato de cromo (III) puede ser más eficaz para reducir los niveles de glucosa en sangre en comparación con otros suplementos dietéticos que contienen cromo. [36] [38]
En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una declaración de propiedades saludables calificada para el picolinato de cromo como suplemento dietético relacionada con la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes tipo 2. Cualquier empresa que desee hacer una declaración de este tipo debe utilizar el texto exacto: "Un pequeño estudio sugiere que el picolinato de cromo puede reducir el riesgo de resistencia a la insulina y, por lo tanto, posiblemente pueda reducir el riesgo de diabetes tipo 2. La FDA concluye, sin embargo, que la existencia de tal relación entre el picolinato de cromo y la resistencia a la insulina o la diabetes tipo 2 es muy incierta". Como parte del proceso de revisión de la petición, la FDA rechazó otras declaraciones de que reducía los niveles anormalmente elevados de azúcar en sangre, el riesgo de enfermedad cardiovascular, el riesgo de retinopatía o el riesgo de enfermedad renal. [39] En 2006, la FDA agregó que la "relación entre la ingesta de picolinato de cromo (III) y la resistencia a la insulina es muy incierta". [40]
No se observó consistencia en los resultados clínicos que relacionaran el picolinato de cromo (III) con el tratamiento adecuado de la diabetes tipo 2. Esto se debe al grado de intolerancia a la glucosa de los pacientes que participan en los estudios clínicos. [10] La intolerancia a la glucosa es un gradiente y la intensidad se ve afectada por la etnia, el grado de obesidad, la edad, la distribución de la grasa corporal y muchos otros factores. [10] En algunos estudios, se administraron dosis bajas del suplemento, sin embargo, se debe administrar una cantidad adecuada de picolinato de cromo (III) a una persona antes de que se observe una caída apreciable en los niveles de glucosa debido a los diferentes niveles de resistencia a la insulina. Otro punto importante a mencionar es que la diabetes no siempre es causada por la intolerancia a la glucosa. [10] Como se mencionó anteriormente, se ha demostrado que el Cr (III) solo influye en la intolerancia a la glucosa y no en los niveles de insulina. Además, los entornos en los que se realizaron los estudios no fueron consistentes. Los niveles de estrés, las dietas consumidas por los pacientes y la genética de los pacientes fueron variables entre los sujetos del estudio. [10] Esto también es cierto en el caso de los controles entre los diferentes estudios en los que los sujetos que tenían diabetes ya estaban siendo tratados con una amplia variedad de fármacos antidiabéticos, que pueden reducir los efectos del cromo sobre la actividad de la insulina. [30] Esto podría explicar por qué los estudios en animales tienden a producir resultados más positivos, ya que estos animales diabéticos no fueron tratados con fármacos antidiabéticos para el grupo de control. [30] Además, como se mencionó en la sección de absorción y excreción, la absorción/biodisponibilidad del picolinato de cromo (III) está influenciada por la dieta. En conjunto, estos diferentes factores han contribuido a la variabilidad en los estudios.
Inicialmente se planteó la preocupación de que el picolinato de cromo (III) tiene más probabilidades de causar daño y mutación del ADN que otras formas de cromo trivalente , [41] pero estos resultados también son objeto de debate. [42] Estas preocupaciones se basaron, en parte, en estudios en moscas de la fruta, donde la suplementación con picolinato de cromo (III) genera aberraciones cromosómicas, impide el desarrollo de la progenie, [43] y causa esterilidad y mutaciones letales. [44]
Se publicó un estudio para evaluar la toxicidad del picolinato de Cr(III) en humanos. [45] Los investigadores que llevaron a cabo este estudio utilizaron el conocimiento previo de que el Cr(III) se reduce a Cr(II) por reductores celulares como NADH o cisteína . [45] Se ha demostrado que esta forma reducida de Cr(II) reacciona con H2O2 para generar especies radicales que a su vez oxidan pares de bases de ADN . [46] [47] Con este conocimiento en mente, los investigadores administraron a diez mujeres 400 μg de picolinato de cromo(III) al día durante un período de ocho semanas. [45] Al medir la cantidad de un par de bases de ADN oxidado, 5-hidroximetiluracilo, utilizando títulos de anticuerpos , el grupo pudo inferir la cantidad de oxidación de pares de bases de ADN que ocurre en relación directa con el picolinato de cromo(III). [45] Los resultados del estudio sugirieron que el picolinato de cromo(III) en sí mismo no causa daño cromosómico significativo in vivo . [45]
En términos generales, se ha demostrado que el picolinato de cromo (III) no es tóxico para los seres humanos. Para la mayoría de los adultos, se puede tomar por vía oral en dosis de hasta 1000 μg por día. [48] Esta baja toxicidad generalmente se ha asociado con una baja absorción de Cr (III) en el cuerpo a través de los pulmones , la piel y el tracto gastrointestinal , [49] junto con una alta excreción. Normalmente, el 99% del cromo (III) ingerido se puede recuperar en las heces del usuario. Ha habido casos aislados de suplementación con cromo (III) que provocaron insuficiencia renal, sin embargo, esta relación no está clara y aún debe probarse. [50]
En 2004, la Agencia de Normas Alimentarias del Reino Unido recomendó a los consumidores que utilizaran otras formas de cromo trivalente en lugar del picolinato de cromo (III) hasta que se recibiera asesoramiento especializado del Comité sobre Mutagenicidad. Esto se debió a las preocupaciones planteadas por el Grupo de Expertos sobre Vitaminas y Minerales de que el picolinato de cromo (III) podría ser genotóxico (causar cáncer). El comité también tomó nota de dos informes de casos de insuficiencia renal que podrían haber sido causados por este suplemento y pidió que se realizaran más investigaciones sobre su seguridad. [51] [52] En diciembre de 2004, el Comité sobre Mutagenicidad publicó sus conclusiones, que concluían que "en general, se puede concluir que el balance de los datos sugiere que el picolinato de cromo (III) debe considerarse no mutagénico in vitro" y que "las pruebas in vivo disponibles en mamíferos con picolinato de cromo (III) son negativas". [53] A raíz de estos hallazgos, la Agencia de Normas Alimentarias del Reino Unido retiró su recomendación de evitar el picolinato de cromo (III), aunque planea seguir revisando su recomendación sobre los suplementos de cromo. [54]
En 2010, Health Canada aprobó el uso del picolinato de cromo (III) en suplementos dietéticos. Las declaraciones de etiquetado aprobadas incluyen: un factor en el mantenimiento de una buena salud, brinda apoyo para un metabolismo saludable de la glucosa, ayuda al cuerpo a metabolizar los carbohidratos y ayuda al cuerpo a metabolizar las grasas. [55]
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