El pénfigo paraneoplásico ( PNP ) es un trastorno autoinmunitario que se origina a partir de un tumor subyacente . Se ha planteado la hipótesis de que los antígenos asociados con el tumor desencadenan una respuesta inmunitaria que da lugar a la formación de ampollas en la piel y las membranas mucosas .
Si bien los pacientes con tumores malignos y benignos corren riesgo, la malignidad se asocia con altas tasas de mortalidad (cerca del 90%). El tratamiento actual se centra en la cicatrización general de la herida y la administración de corticosteroides , lo que no ha demostrado una alta tasa de éxito. Los últimos avances en la investigación apuntan a tratar el tumor subyacente para aliviar los síntomas del PNP.
Si bien la presencia de lesiones es el denominador común entre los pacientes con PNP, las características de las lesiones difieren. Las cinco presentaciones clínicas de las lesiones asociadas con PNP incluyen:
Es más común que las lesiones de las membranas mucosas de la cavidad oral se presenten primero. Pueden afectar la orofaringe , la nasofaringe , la lengua y el bermellón (porción roja) de los labios. También se sabe que se desarrollan en la conjuntiva del ojo, la región anogenital ( perineo ) y el esófago . Las lesiones cutáneas tienden a seguir la aparición de las lesiones mucosas. Las ampollas a menudo brotan en oleadas, generalmente afectando el tronco superior, la cabeza, el cuello y las extremidades proximales. Las lesiones similares al penfigoide se ven con mayor frecuencia en las extremidades. Las lesiones liquenoides son más comunes entre los niños, se presentan en el tronco y las extremidades, y varían desde pequeñas pápulas escamosas rojas hasta extensas pápulas violáceas a marrones que se extienden a la cara y el cuello. Dentro del espectro de presentaciones liquenoides se encuentran las heridas que tienen características de eritema multiforme y enfermedad de injerto contra huésped. Se ha observado que las lesiones escamosas en las palmas de las manos y las plantas de los pies coinciden con las lesiones liquenoides. Pueden presentarse simultáneamente lesiones de morfología variada y transformarse de un tipo a otro a medida que progresa la enfermedad. [1]
La PNP es causada en última instancia por la presencia de un tumor. Existe una fuerte asociación entre el desarrollo de PNP y la malignidad del tumor. Sin embargo, no es raro que el tumor sea benigno, como en el caso de afecciones como el timoma y la enfermedad de Castleman . Solo un paciente sin tumor cumplió los criterios de diagnóstico de PNP. Sin embargo, llegó rápidamente a su muerte y se sugiere que puede haber tenido un tumor no diagnosticado. [1]
El tumor subyacente hace que los anticuerpos circulantes y unidos a los tejidos se dirijan contra los antígenos de la familia de las plaquinas , que participan en las estructuras de unión intracelular en varios niveles de la piel/tracto respiratorio/membranas (que mantienen unido el tejido cutáneo en todo el cuerpo). La cantidad de antígenos diana varía según el caso. Es probable que la variabilidad sea lo que explique las diferentes presentaciones del PNP. A través de la inmunoprecipitación , se ha descubierto que los antígenos diana incluyen desmogleína-3 , desmogleína-1 , envoplaquina , periplaquina , desmoplaquina 1, desmoplaquina 2 y antígeno I del penfigoide ampolloso . [ cita requerida ]
Se desconoce el mecanismo preciso por el cual los tumores pueden inducir autoanticuerpos contra las proteínas plaquinas. Las teorías propuestas incluyen la producción tumoral de proteínas plaquinas que inician una respuesta autoinmune contra ellas y la reactividad cruzada de antígenos tumorales y antígenos epidérmicos. [2] [3]
Una vez que las moléculas que mantienen unidos los distintos niveles de las membranas son atacadas, no pueden funcionar correctamente y el tejido se desintegra. Esto se manifiesta como ampollas y lesiones asociadas a la PNP. [ cita requerida ]
Para diagnosticar el pénfigo paraneoplásico, se pueden realizar varias pruebas. Inicialmente, se obtienen muestras mediante una biopsia de piel para realizar una microscopía de rutina y una prueba de inmunofluorescencia directa (DIF). La muestra de piel debe obtenerse de un área no afectada adyacente a una lesión. A continuación, se realizan pruebas más detalladas según los resultados de la DIF. El diagnóstico rápido del pénfigo paraneoplásico es crucial debido a la alta tasa de mortalidad de la enfermedad. [4]
Camisa y Helm revisaron los criterios originales de Anhalt et al. [5] en signos mayores y menores que indican PNP: [6]
Importante:
Menor:
La microscopía de la muestra de piel obtenida de la biopsia se utiliza para detectar la presencia de clivaje dentro de la dermis , acantólisis epidérmica (ruptura de la piel), queratinocitos disqueratósicos y cambios vacuolares en las capas de la piel, dermatitis interfacial y exocitosis epidérmica . La presentación de estas características sugiere PNP. [1]
La presencia de inmunoglobulina G, A o M en la epidermis es normal. Su detección en otras localizaciones, como en el espacio intercelular y en zonas por debajo de la epidermis (subepidérmicas), así como a lo largo de la unión dermoepidérmica (zona que une la epidermis y la dermis), sugiere pénfigo paraneoplásico. [ cita requerida ]
Los pacientes con una alta concentración de anticuerpos presentan anticuerpos intercelulares, intraepidérmicos y a lo largo de la unión dermoepidérmica. Los pacientes con una baja concentración de anticuerpos sólo los presentan dentro de las células (intercelulares). [ cita requerida ]
Si los resultados son negativos, realice los análisis adicionales de todas formas. Se han confirmado casos que se notificaron con pruebas DIF e IDIF iniciales negativas. [ cita requerida ]
Inmunoprecipitación , inmunotransferencia y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas ( ELISA )
Poot et al. 2013 determinaron que la inmunoprecipitación de anticuerpos contra envoplaquina y periplaquina o alfa2-macroglobulina-like-1 es la prueba más sensible. Sin embargo, la alfa2-macroglobulina-like-1 también se puede detectar en pacientes con necrosis epidérmica tóxica . [2]
Penfigoide ampolloso , Penfigoide cicatricial , Erupciones farmacológicas. Epidermólisis ampollosa , epidermólisis ampollosa adquirida, eritema multiforme, liquen plano, pénfigo vulgar, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica . [1] [4] [7]
El PNP se confunde con mayor frecuencia con el pénfigo vulgar , debido a las extremas similitudes de las lesiones que se desarrollan. Sin embargo, la diferencia radica en la especificidad de los anticuerpos autorreactivos en cada caso. [8]
El tratamiento inicial consiste en abordar cualquier infección existente que pueda haberse producido debido al estado dañado de la piel. Las heridas existentes se tratan con compresas tibias, apósitos no adherentes (antiadherentes) y ungüento antibiótico tópico. Se administran agentes inmunosupresores para intentar reducir la formación de ampollas; esto no suele ser eficaz. El primer medicamento que se administra con el objetivo de curar las heridas son los corticosteroides en dosis altas . A esto le siguen los agentes ahorradores de esteroides que pueden reducir la ingesta de esteroides y, por lo tanto, disminuir los efectos secundarios. Es más probable que las lesiones cutáneas respondan a esta línea de tratamiento que las lesiones mucosas. Sin embargo, se recomienda un alto nivel de precaución en pacientes con una neoplasia maligna confirmada , donde la inmunosupresión es vital y dicta las opciones de tratamiento. Si la terapia inicial no logra controlar los síntomas de PNP y la condición del paciente se deteriora, puede ser necesario un enfoque más agresivo. [9]
La prednisona es un agente inmunosupresor que afecta a todos los sistemas orgánicos. Los efectos a nivel celular incluyen la activación, replicación, diferenciación y movilidad celular. El objetivo general es reducir la formación de ampollas (inhibición de la hipersensibilidad inmediata y retardada) mediante la disminución de la producción de autoanticuerpos. Para suprimir la producción de anticuerpos, se deben administrar dosis más altas. Se pueden prescribir dosis más bajas para lograr la supresión de la función de los monocitos . [10]
La azatioprina es un agente ahorrador de esteroides que se utiliza en combinación con prednisona. Actúa inhibiendo la síntesis de ARN y ADN. [11]
La ciclosporina es un agente inmunosupresor que se utiliza con mayor frecuencia en el trasplante de órganos y que ha demostrado ser eficaz en los trastornos de la piel. Funciona disminuyendo la producción de autoanticuerpos y, por lo tanto, disminuyendo el desarrollo de ampollas y erosiones. El mecanismo de acción es inhibir la producción de linfocitos T y linfocinas. [12]
La ciclofosfamida es un inmunomodulador que se utiliza en combinación con esteroides sistémicos para extraer médula ósea. A continuación, se trasplantan células madre de sangre periférica. [13]
Si las lesiones son leves, el paciente sufrirá mucho dolor. Si son graves, la calidad de vida en general será devastadora. La alteración de la función de barrera cutánea suele provocar una infección localizada, a la que puede seguir una sepsis y la muerte. El dolor de las úlceras bucales y faríngeas interfiere con la alimentación, lo que puede comprometer la salud nutricional. [ cita requerida ]
El pronóstico general del PNP es malo. Es más esperanzador si el tumor es benigno , pero en el caso de los tumores malignos , la tasa de mortalidad es de aproximadamente el 90%. Los dos tipos de tumores más comúnmente asociados son el linfoma no Hodgkin y el linfoma linfocítico crónico ; casi todos estos pacientes mueren dentro de los dos años posteriores al diagnóstico. Esto se atribuye a los efectos del tumor combinados con los efectos secundarios negativos de la medicación administrada para tratar el PNP. [ cita requerida ]
Aproximadamente un tercio de las muertes por PNP se deben a una insuficiencia pulmonar que se produce por la acción de la PNP sobre la mucosa respiratoria. Se manifiesta como disnea y progresa a bronquiolitis obliterante (enfermedad pulmonar obstructiva no reversible) por un mecanismo desconocido. [ cita requerida ]
Como la PNP es causada en última instancia por la presencia de un tumor, no es contagiosa. No se conoce ninguna forma de predecir quién la padecerá. Por lo tanto, los pacientes con cáncer son un grupo de riesgo. Aunque se sabe que la PNP afecta a todos los grupos de edad, es más probable que afecte a pacientes de mediana edad o mayores. [14]
En 2009 se publicó el desarrollo de la prueba ELISA para el diagnóstico específico de PNP. La investigación se centra en la determinación específica de los autoanticuerpos implicados en el mecanismo de PNP. En concreto, se estaban investigando los anticuerpos contra la envoplaquina y la periplaquina . [15] El uso posterior de la prueba ELISA sobre estos anticuerpos confirmó la presencia de autoanticuerpos anti-envoplaquina y anti-periplaquina en pacientes con PNP. [16]
En 2013, una investigación posterior describió los distintos tipos de ensayos que se podrían utilizar para determinar qué anticuerpos estaban implicados en la PNP. La demostración de ciertos anticuerpos en el suero se consideró la base para el diagnóstico de la PNP. En este artículo se etiquetó a la PNP como una "enfermedad multiorgánica caracterizada por anticuerpos contra las plaquinas , las desmogleínas y la proteína similar a la α2-macroglobulina-1 (A2ML1), en asociación con una neoplasia subyacente ". [2]
Un estudio concluido en 2009, resumido en 2010, se centró en la extirpación quirúrgica del tumor asociado como medio para tratar la PNP. Si bien 7/22 de los sujetos fallecieron debido a la infección resultante de la incapacidad del cuerpo para curarse a sí mismo después de la cirugía, los otros 15 casos sobrevivieron. Este estudio destacó la importancia de la detección temprana y el tratamiento rápido como aspectos de suma importancia en el tratamiento de la PNP. [17]
En 2011, se publicó un estudio de caso de una mujer con úlceras en la parte posterior de la pierna que había sido diagnosticada con pénfigo paraneoplásico. Los tumores subyacentes son casi exclusivamente de linaje de células B. Sin embargo, también se ha postulado que las células T y las células Natural Killer CD56+ son efectores asociados del pénfigo paraneoplásico. Este caso demostró la rara asociación entre el linfoma de células Natural Killer y el pénfigo paraneoplásico, lo que sugiere que las células Natural Killer podrían estar involucradas en la patogénesis del pénfigo paraneoplásico. El artículo advirtió a los médicos que estuvieran alerta ante la posibilidad de que el pénfigo paraneoplásico se encuentre en linfomas que no son de linaje de células B. Esto se sumó a la patogénesis ya compleja y no completamente entendida del pénfigo paraneoplásico. [18]
Un estudio de 2013 describió la eficacia del intercambio de plasma en pacientes con PNP con tumores benignos. [19]
La Universidad de Toronto ha estado trabajando para desarrollar una forma de tratamiento que mejore la calidad de vida general del paciente y que al mismo tiempo sea económicamente alcanzable. Creen que lo han logrado mediante el rituximab en dosis fijas . Ha demostrado ser eficaz en enfermedades autoinmunes, pero aún está por definirse el proceso de administración correcto para tratar la PNP. Los resultados del estudio demostraron distintos niveles de remisión . [20]