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Milnaciprán

El milnaciprán (nombres comerciales Ixel , Savella , Dalciprán , Toledomin ) es un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) que se utiliza en el tratamiento clínico de la fibromialgia . No está aprobado para el tratamiento clínico del trastorno depresivo mayor en los EE. UU., pero sí en otros países.

Usos médicos

Depresión

En un análisis agrupado de 7 ensayos comparativos con imipramina , [2] se demostró que milnaciprán e imipramina tenían una eficacia comparable, mientras que milnaciprán fue significativamente mejor tolerado. Un análisis agrupado de estudios que comparaban milnaciprán e ISRS [3] concluyó una eficacia superior para milnaciprán con una tolerabilidad similar para milnaciprán e ISRS. Un metaanálisis más reciente de 6 estudios que involucraron a más de 1000 pacientes no mostró distinción entre milnaciprán e ISRS en eficacia o tasas de interrupción, incluida la interrupción por efectos secundarios o falta de eficacia. [4] Un metaanálisis de un total de 16 ensayos controlados aleatorizados con más de 2200 pacientes [5] concluyó que no hubo diferencias estadísticamente significativas en eficacia, aceptabilidad y tolerabilidad al comparar milnaciprán con otros agentes antidepresivos. Sin embargo, en comparación con los ATC , significativamente menos pacientes que tomaban milnaciprán abandonaron debido a eventos adversos. Al igual que con otros antidepresivos, pueden transcurrir de 1 a 3 semanas antes de que una acción antidepresiva significativa se haga clínicamente evidente.

Control de impulsos

Se ha descubierto que el milnaciprán mejora el control de los impulsos en ratas, lo que se ha relacionado con la activación de receptores similares a D 1 en la corteza infralímbica. [6] Sin embargo, las dosis altas de milnaciprán no mostraron este efecto, probablemente debido al aumento de dopamina en el núcleo accumbens. [7] La ​​depresión se ha asociado con un aumento de la impulsividad.

Fibromialgia

Durante su desarrollo para la fibromialgia , se evaluó el milnaciprán utilizando un enfoque compuesto de respuesta. Para ser considerado como un paciente que responde al criterio de valoración compuesto "tratamiento de la fibromialgia", cada paciente tenía que mostrar mejoras concurrentes y clínicamente significativas en el dolor, la función física y la impresión global del estado de la enfermedad. Una revisión sistemática en 2015 mostró un alivio moderado para una minoría de personas con fibromialgia. El milnaciprán se asoció con un aumento de los eventos adversos al suspender el uso del fármaco. [8]

Ansiedad social

Existe cierta evidencia de que el milnaciprán puede ser eficaz para la ansiedad social. [9]

Contraindicaciones

Se debe evitar la administración de milnaciprán en personas con las siguientes afecciones:

La administración de milnaciprán debe realizarse con precaución en personas con las siguientes afecciones:

Milnacipran no debe utilizarse durante el embarazo porque puede atravesar la barrera placentaria y no existen datos clínicos sobre efectos nocivos en estudios en humanos ni en animales. Milnacipran está contraindicado durante la lactancia porque se excreta en la leche y se desconoce si es nocivo para el recién nacido.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas que se produjeron con mayor frecuencia (≥ 5% y más que placebo) fueron náuseas, dolor de cabeza, estreñimiento, mareos, insomnio, sofocos, hiperhidrosis, vómitos, palpitaciones, aumento de la frecuencia cardíaca, sequedad de boca e hipertensión [información de prescripción de Savella de la FDA]. El milnaciprán puede tener un impacto significativo en las funciones sexuales, incluida una disminución del deseo y la capacidad sexual [ cita requerida ] . El milnaciprán puede causar dolor de testículos en los hombres. La incidencia de efectos secundarios cardiovasculares y anticolinérgicos fue significativamente menor en comparación con los ATC , como reveló un estudio controlado con más de 3300 pacientes. La elevación de las enzimas hepáticas sin signos de enfermedad hepática sintomática ha sido poco frecuente. También se ha observado un cambio de humor a manía que dicta la interrupción del tratamiento. En pacientes psicóticos se ha notado la aparición de delirio . El milnaciprán tiene una baja incidencia de sedación , pero mejora el sueño (tanto la duración como la calidad) en pacientes deprimidos. En pacientes agitados o con pensamientos suicidas , suele estar indicado un tratamiento sedante/ansiolítico aditivo. [10] Sin embargo, varios estudios han demostrado que no parece haber un "síndrome de activación" ni un mayor riesgo de suicidio con el tratamiento con milnaciprán; en cambio, se dice que reduce la tendencia suicida junto con los síntomas depresivos. [11] [12] [13]

Interacciones

Farmacología

Farmacodinamia

El milnaciprán inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina en una proporción de aproximadamente 2:1, respectivamente. [15] El milnaciprán no ejerce acciones significativas sobre los receptores H 1 , α 1 , D 1 , D 2 y mACh , ni sobre los sitios de unión de benzodiazepinas y opioides . [16] [17] [18]

Recientemente, se ha descubierto que el levomilnacipran , el enantiómero levógiro del milnacipran, actúa como inhibidor de la enzima 1 de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta (BACE-1), que es responsable de la formación de la placa β-amiloide , y por lo tanto puede ser un fármaco potencialmente útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . [19] Otros inhibidores de BACE-1, como CTS-21166 (ASP1720), MK-8931 y AZD3293 estaban en ensayos clínicos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, [20] pero en ambos casos los ensayos clínicos se detuvieron debido a la falta de evidencia positiva de una relación beneficio-riesgo favorable y se consideró poco probable que ambos arrojaran resultados satisfactorios.

Farmacocinética

El milnaciprán se absorbe bien después de la administración oral y tiene una biodisponibilidad del 85%. Las comidas no influyen en la rapidez y el grado de absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2 horas después de la administración oral. La semivida de eliminación de 8 horas no aumenta en caso de insuficiencia hepática o edad avanzada, pero sí en caso de enfermedad renal significativa. El milnaciprán se conjuga con el glucurónido inactivo y se excreta en la orina como fármaco inalterado y conjugado. Solo se encuentran trazas de metabolitos activos. [18]

Historia

El milnaciprán fue aprobado por primera vez para el tratamiento de episodios depresivos mayores en Francia en diciembre de 1996. Actualmente se comercializa (como Ixel ) para esta indicación en más de 45 países de todo el mundo, incluidos varios países europeos como Austria , Bulgaria , Finlandia , Francia , Portugal y Rusia . También está disponible en Japón (como Toledomin ) y México (como Dalciprán ). Cypress Bioscience compró los derechos exclusivos para la aprobación y comercialización del fármaco para cualquier propósito en los Estados Unidos y Canadá en 2003 al fabricante Laboratoires Pierre Fabre .

En enero de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el milnaciprán (bajo la marca Savella ) únicamente para el tratamiento de la fibromialgia , lo que lo convirtió en el tercer medicamento aprobado para este propósito en los Estados Unidos. En julio y noviembre de 2009, la Agencia Europea de Medicamentos rechazó la autorización de comercialización de un producto de milnaciprán (bajo la marca Impulsor ) para el tratamiento de la fibromialgia. [21]

Referencias

  1. ^ Anvisa (31 de marzo de 2023). "RDC Nº 784 - Listas de Substâncias Entorpecentes, Psicotrópicas, Precursoras e Outras sob Controle Especial" [Resolución del Consejo Colegiado N° 784 - Listas de Sustancias Estupefacientes, Psicotrópicas, Precursoras y Otras Sustancias Bajo Control Especial] (en portugués brasileño). Diario Oficial da União (publicado el 4 de abril de 2023). Archivado desde el original el 3 de agosto de 2023 . Consultado el 16 de agosto de 2023 .
  2. ^ Kasper S, Pletan Y, Solles A, Tournoux A (septiembre de 1996). "Estudios comparativos con milnacipran y antidepresivos tricíclicos en el tratamiento de pacientes con depresión mayor: un resumen de los resultados de los ensayos clínicos". Psicofarmacología Clínica Internacional . 11 (Supl 4): 35–9. doi :10.1097/00004850-199609004-00005. PMID  8923125. S2CID  27199308.
  3. ^ Lopez-Ibor J, Guelfi JD, Pletan Y, Tournoux A, Prost JF (septiembre de 1996). "Milnacipran e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina en la depresión mayor". Psicofarmacología clínica internacional . 11 (Supl. 4): 41–6. doi :10.1097/00004850-199609004-00006. PMID  8923126. S2CID  31546691.
  4. ^ Papakostas GI, Fava M (enero de 2007). "Un metaanálisis de ensayos clínicos que comparan milnacipran, un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina para el tratamiento del trastorno depresivo mayor". Neuropsicofarmacología europea . 17 (1): 32–6. doi :10.1016/j.euroneuro.2006.05.001. PMID  16762534. S2CID  27679241.
  5. ^ Nakagawa A, Watanabe N, Omori IM, Barbui C, Cipriani A, McGuire H, et al. (julio de 2009). Nakagawa A (ed.). "Milnacipran versus otros agentes antidepresivos para la depresión". Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas . 8 (3): CD006529. doi :10.1002/14651858.CD006529.pub2. PMC 4164845 . PMID  19588396. 
  6. ^ Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Izumi T, Kumamoto H, Yamaguchi T, Yoshida T, et al. (enero de 2013). "Milnacipran mejora el control de la acción impulsiva activando receptores tipo D₁ en la corteza infralímbica". Psicofarmacología . 225 (2): 495–504. doi :10.1007/s00213-012-2835-5. hdl : 2115/54108 . PMID  22892727. S2CID  12806222.
  7. ^ Tsutsui-Kimura I, Ohmura Y, Yoshida T, Yoshioka M (julio de 2017). "El milnaciprán afecta los comportamientos impulsivos, agresivos y depresivos de los ratones de una manera distinta y dependiente de la dosis". Journal of Pharmacological Sciences . 134 (3): 181–189. doi :10.1016/j.jphs.2017.06.004. hdl : 2115/67315 . PMID  28694090.
  8. ^ Cording M, Derry S, Phillips T, Moore RA, Wiffen PJ (octubre de 2015). "Milnacipran para el dolor en la fibromialgia en adultos". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2019 (10): CD008244. doi :10.1002/14651858.CD008244.pub3. PMC 6481368. PMID  26482422 . 
  9. ^ Higuchi T, Briley M (febrero de 2007). "Experiencia japonesa con milnacipran, el primer inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina en Japón". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 3 (1): 41–58. doi : 10.2147/nedt.2007.3.1.41 . PMC 2654524. PMID  19300537 . 
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  12. ^ Avedisova A, Borodin V, Zakharova K, Aldushin A (2009). "Efecto del milnaciprán sobre la tendencia suicida en pacientes con trastorno depresivo leve a moderado". Enfermedades neuropsiquiátricas y tratamiento . 5 : 415–420. doi : 10.2147/ndt.s5467 . PMC 2732008. PMID  19721721 . 
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  14. ^ "SAVELLA - comprimido recubierto con película de hidrocloruro de milnaciprán". DailyMed . Instituto Nacional de Salud.
  15. ^ Takano A, Halldin C, Farde L (marzo de 2013). "Ocupación de SERT y NET por venlafaxina y milnaciprán en primates no humanos: un estudio PET". Psicofarmacología . 226 (1): 147–153. doi :10.1007/s00213-012-2901-z. PMID  23090625.
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  18. ^ ab Puozzo C, Panconi E, Deprez D (junio de 2002). "Farmacología y farmacocinética del milnaciprán". Psicofarmacología clínica internacional . 17 (Supl. 1): S25-35. doi :10.1097/00004850-200206001-00004. PMID  12369608. S2CID  45279690.
  19. ^ Rizvi SM, Shaikh S, Khan M, Biswas D, Hameed N, Shakil S (2014). "Fetzima (levomilnacipran), un fármaco para el trastorno depresivo mayor como inhibidor dual de los transportadores de serotonina humanos y de la enzima 1 de escisión de la proteína precursora amiloide del sitio beta". Objetivos farmacológicos para trastornos neurológicos y del sistema nervioso central . 13 (8): 1427–31. doi :10.2174/1871527313666141023145703. PMID  25345508.
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