El hiperparatiroidismo terciario es una afección que implica la sobreproducción de la hormona, hormona paratiroidea , producida por las glándulas paratiroides . [1] Las glándulas paratiroides participan en el control y la regulación de los niveles de calcio en sangre y responden produciendo o dejando de producir hormona paratiroidea.
Anatómicamente, estas glándulas están ubicadas en el cuello, paralaterales a la glándula tiroides , que no tiene ninguna influencia en la producción de hormona paratiroidea. La hormona paratiroidea es liberada por las glándulas paratiroides en respuesta a la baja circulación de calcio en la sangre. Se cree que los bajos niveles persistentes de calcio circulante son el catalizador en el desarrollo progresivo de adenoma , en las glándulas paratiroides que resulta en hiperparatiroidismo primario . Si bien el hiperparatiroidismo primario es la forma más común de esta afección, [2] [3] [4] se cree que el secundario y el terciario son el resultado de la enfermedad renal crónica (ERC). [2] Las estimaciones de la prevalencia de la ERC en la comunidad global varían del 11 al 13%, lo que se traduce en una gran parte de la población mundial en riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo terciario. [5]
El hiperparatiroidismo terciario se describió por primera vez a fines de la década de 1960 y antes de esto se había diagnosticado erróneamente como primario. [6] A diferencia del hiperparatiroidismo primario, la forma terciaria se presenta como una etapa progresiva de hiperparatiroidismo secundario resuelto con características bioquímicas que incluyen niveles elevados de iones de calcio en la sangre, hipercalcemia , junto con producción autónoma de hormona paratiroidea y adenoma en las cuatro glándulas paratiroides. [1] Tras el diagnóstico, el tratamiento del hiperparatiroidismo terciario generalmente conduce a una intervención quirúrgica. [7]
Los síntomas del hiperparatiroidismo terciario son generalmente los que se observan en relación con los niveles elevados de calcio en sangre. [8] [1] El hiperparatiroidismo terciario comparte muchas características sintomáticas con el hiperparatiroidismo primario , ya que ambos se definen por la hipercalcemia. Estos síntomas pueden variar en gran medida desde asintomáticos hasta afecciones que conducen a una disminución de la calidad de vida. [1] [4]
Los síntomas no específicos incluyen sensación de cansancio y sed; cambios de humor, incluyendo sentirse deprimido, débil e irritable; picazón; dolor de cabeza; dolor en las articulaciones; olvidos; y dolor abdominal. [8] [4] [9] [1] Los síntomas más específicos relacionados con los niveles elevados de calcio y fosfato en sangre incluyen dolor óseo u osteodinia y sensibilidad que son comunes y están relacionados con la sensibilidad muscular proximal. Otros signos pueden incluir pancreatitis , cálculos renales , calcificaciones corneales, adelgazamiento de los huesos largos y calcificaciones hipodérmicas que pueden ser palpables en algunos pacientes. [2] [4] [1]
La calcifilaxis , aunque poco frecuente, puede desarrollarse en pacientes con hiperparatiroidismo terciario. El producto de la elevación del calcio y el fosfato, forma estructuras cristalinas que luego se depositan en los vasos sanguíneos. Estos cristales causan una respuesta inflamatoria y pueden conducir a la oclusión de vasos más pequeños. A partir de esto, pueden desarrollarse otras complicaciones, como infecciones secundarias y necrosis, que pueden ser fatales para algunos, por lo que es necesario controlar los niveles de calcio y fosfato en sangre. [8] [1]
Las afecciones debidas a la pérdida ósea, como la osteopenia y la osteoporosis, son comunes en el hiperparatiroidismo terciario junto con las fracturas patológicas . La pseudocrabbing de los dedos también puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo terciario grave debido a la reabsorción excesiva en las falanges distales . [8] [1]
El diagnóstico incluye tanto investigaciones clínicas como de laboratorio. Las investigaciones radiológicas incluyen la búsqueda de signos de pérdida ósea tanto en las manos como en la pelvis, que es característica del hiperparatiroidismo terciario. [8] Otro examen clínico puede incluir la clasificación de la debilidad muscular, que se realiza pidiendo al paciente que se ponga de pie desde una posición sentada con las manos cruzadas sobre el pecho. [4] [8] Las investigaciones de laboratorio incluyen la evaluación del calcio en sangre y la fosfatasa alcalina, que siempre están aumentadas en el hiperparatiroidismo terciario. Otros resultados comunes de las investigaciones de laboratorio incluirían niveles disminuidos de vitamina D, hormona paratiroidea en sangre elevada e hiperfosfatemia . [9] [8] [1] [4]
El hiperparatiroidismo , en general, es causado por un crecimiento tumoral en una o más glándulas paratiroides o una disminución prolongada de los niveles de calcio en sangre o hipocalcemia que a su vez estimula la producción de la liberación de hormona paratiroidea de la glándula paratiroidea. [10] [11] La glándula paratiroidea está ubicada al lado de la glándula tiroides en el cuello, debajo y delante de la laringe y encima de la tráquea. Está compuesta por cuatro glándulas en total que controlan los niveles de calcio en sangre a través de los receptores de detección de calcio, un receptor de proteína acoplado a g. [12] La función principal de las glándulas paratiroideas es la homeostasis del calcio. [13] [12] Histológicamente, estas glándulas están compuestas por células principales y células oxífilas, siendo la célula principal la principal responsable del almacenamiento y liberación de la hormona paratiroidea. Estas células están dispuestas en un patrón pseudofolicular similar a los folículos tiroideos. La tinción de queratina se utiliza para obtener imágenes de los gránulos de la hormona paratiroidea. [9] [14]
La hormona paratiroidea es responsable de la inducción de una mayor absorción de calcio en el tracto gastrointestinal o intestino y en el riñón. También induce la reabsorción de calcio y fosfato del hueso por los osteoclastos. [15] [11] La hormona paratiroidea también desempeña un papel en la activación de la vitamina D desde su forma pro a su forma activa. [15] La vitamina D también es responsable del aumento de los niveles de calcio en sangre y actúa en conjunto con la hormona paratiroidea. La vitamina D también es parcialmente responsable de la inhibición de la liberación de la hormona paratiroidea al unirse a los receptores de vitamina D en la glándula paratiroidea. [11]
El hiperparatiroidismo terciario se define por la liberación autónoma de hormona paratiroidea en un estado de hipercalcemia. A diferencia del hiperparatiroidismo primario, se cree que la hipercalcemia en la forma terciaria es el resultado de la resolución del hiperparatiroidismo secundario, en lugar de la formación de un adenoma únicamente. [4] [11] [10]
Muchos de los mecanismos que impulsan la formación del hiperparatiroidismo terciario se deben a los resultados del hiperparatiroidismo secundario y, por lo tanto, se dice que la forma terciaria es un hiperparatiroidismo progresivo continuo. [10] [11] El hiperparatiroidismo secundario se produce principalmente en aquellos que tienen enfermedad renal crónica o deficiencias de vitamina D, las cuales conducen a una mala absorción de calcio y fosfato que conduce a una disminución de los niveles de calcio en sangre que induce un hiperparatiroidismo. Se cree que la hiperfosfatemia en el hiperparatiroidismo secundario, debido al aumento de la hormona paratiroidea, actúa directamente sobre las glándulas paratiroides e induce una hiperplasia o un aumento del crecimiento de las células principales en particular. [11] Al mismo tiempo, las glándulas paratiroides hiperplásicas tienen una expresión reducida del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) y del receptor de vitamina D. El FGF-23 es parcialmente responsable de la homeostasis del fosfato y proporciona retroalimentación negativa a la glándula paratiroidea, al igual que la vitamina D. [16] [17] [11]
Durante el hiperparatiroidismo secundario prolongado, los niveles elevados de fosfato en sangre impulsan la hiperplasia de la glándula paratiroides y esto actúa para restablecer la sensibilidad al calcio en los receptores sensores de calcio, lo que conduce al hiperparatiroidismo terciario después de la resolución de la forma secundaria con la liberación continua de hormona paratiroidea en presencia de hipercalcemia. [11]
Existe un riesgo elevado de desarrollar hiperparatiroidismo terciario cuando la enfermedad renal en etapa avanzada no se corrige a tiempo. [7] [4] Esto se debe a una hiperfosfatemia que actúa directamente sobre las glándulas paratiroides. Genéticamente, aquellos que tienen un trastorno dominante ligado al cromosoma X que altera el transporte de fosfato en los túbulos renales (raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X) y están recibiendo tratamiento oral con fosfato han demostrado tener un alto riesgo de desarrollar hiperparatiroidismo terciario en ausencia de hiperparatiroidismo secundario. [18] El hiperparatiroidismo terciario recurrente generalmente se observa que es causado por una paratiroidectomía incompleta sin trasplante renal y el riesgo aumenta cuando el tejido paratiroideo que queda después de la cirugía es de tipo nodular. [7]
Otros factores de riesgo del hiperparatiroidismo terciario incluyen un riesgo elevado de desarrollar pancreatitis aguda, debido principalmente a la hipercalcemia asociada con el hiperparatiroidismo. [19] Otros estudios han demostrado un aumento significativo en el riesgo de desarrollar neoplasias malignas del tracto urinario y el sistema renal, siendo las mujeres las que tienen mayor riesgo. [20] Aunque existen algunas conjeturas en cuanto a la correlación entre el hiperparatiroidismo y el desarrollo de carcinoma tiroideo, existe sin embargo una correlación entre los dos, que se cree que se debe a la irradiación prolongada del cuello y la cabeza para los adenomas paratiroideos y al aumento de la hormona paratiroidea. [21]
Otros estudios han encontrado cierta correlación con el desarrollo de enfermedad renal después de la paratiroidectomía. Sin embargo, el mecanismo de este efecto sigue siendo desconocido. [22]
El hiperparatiroidismo terciario casi siempre está relacionado con la enfermedad renal terminal y un hiperparatiroidismo secundario. [23] [4] [8] Los cambios fisiológicos debidos al daño renal afectan negativamente los circuitos de retroalimentación que controlan la secreción de la hormona paratiroidea. El manejo renal del fosfato se ve afectado en el hiperparatiroidismo secundario, lo que da lugar a hiperfosfatemia. [4] [6]
La hiperplasia primaria de la glándula paratiroides es el resultado de la hipocalcemia y del aumento de los niveles de fosfato al disminuir la expresión de los receptores de detección de calcio y de los receptores de vitamina D en la glándula paratiroides. [8] [4] Estas disminuciones en la expresión de los receptores conducen a un hiperfuncionamiento de la glándula paratiroides. Se cree que el hiperfuncionamiento de la glándula paratiroides exacerba la hiperplasia primaria que evoluciona a una hiperplasia secundaria más agresiva. Histológicamente, estas glándulas hiperplásicas pueden ser difusas o nodulares. [24] La hiperplasia primaria, que generalmente resulta en un crecimiento policlonal difuso, se relaciona principalmente con el hiperparatiroidismo secundario reversible. La hiperplasia secundaria de la glándula paratiroides es más a menudo un crecimiento nodular, monoclonal que sostiene el hiperparatiroidismo secundario y es el catalizador en la progresión al hiperparatiroidismo terciario. Las glándulas hiperplásicas nodulares en el hiperparatiroidismo terciario son claramente más grandes tanto en tamaño absoluto como en peso, se han informado aumentos de hasta 20 a 40 veces. [25] [26] [24]
Las glándulas paratiroides normalmente están compuestas de células principales, adipocitos y células oxífilas dispersas. [27] [14] Se cree que las células principales son responsables de la producción, el almacenamiento y la secreción de la hormona paratiroidea. Estas células aparecen claras y oscuras con un cuerpo de Golgi y un retículo endoplásmico prominentes. En las micrografías electrónicas, se pueden ver vesículas secretoras en el Golgi y alrededor de él y en la membrana celular. Estas células también contienen tejido adiposo citoplasmático prominente. [27] [14] Tras la aparición de hiperplasia, estas células se describen como que tienen un patrón nodular con agrandamiento de la maquinaria de síntesis de proteínas, como el retículo endoplásmico y el Golgi. Se ven vesículas secretoras aumentadas y es característico la disminución de la grasa intercelular. [27] [24] Las células oxífilas también parecen hiperplásicas, sin embargo, estas células son mucho menos prominentes. [ cita requerida ]
Bioquímicamente, existen cambios en la función entre las glándulas paratiroides normales e hiperplásicas nodulares. Estos cambios involucran la expresión de proto-oncogenes y la activación de vías proliferativas mientras que inactivan vías apoptóticas. [28] En el tejido paratiroideo nodular, el aumento de la expresión de TGF-a, un factor de crecimiento, y EGFR, su receptor, resulta en una proliferación agresiva y una mayor regulación negativa de los receptores de vitamina D, que actúan para suprimir las secreciones hormonales. [25] [8] [28] Además, se observa que el marcador proliferativo, Ki67, se expresa en gran medida en el estado hiperplásico nodular secundario. [28] [25] También se ha destacado que los genes supresores de tumores están silenciados o degradados en el tejido paratiroideo hiperplásico nodular. [8] [28] Se ha demostrado que uno de estos genes, p53, regula múltiples vías supresoras de tumores y en la tumorigénesis puede ser degradado por b-catenina. Esta vía, en algún aspecto, está mediada por CACYBP, que se expresa en gran medida en la hiperplasia paratiroidea nodular. [28]
El tratamiento farmacéutico temprano para el hiperparatiroidismo terciario puede incluir la suplementación de vitamina D y el uso de cinacalcet . [4] [1] [29] Cinacalcet actúa para aumentar la sensibilidad de los receptores sensores de calcio al calcio, lo que lleva a una reducción en la liberación de la hormona paratiroidea, sin embargo, su uso tiene un impacto limitado en aquellos con hiperparatiroidismo terciario. [29] Es más probable que estos tratamientos sean solo terapias transitorias antes de que se realice la paratiroidectomía . Las indicaciones para la cirugía en el hiperparatiroidismo terciario comúnmente involucran el desarrollo de condiciones crónicas y graves que incluyen osteopenia, hipercalcemia grave persistente, dolor óseo y fractura patológica. [7] [2] [1] [4] Otras indicaciones incluyen el desarrollo de condiciones como la calcifilaxis. [1] Las opciones quirúrgicas para el hiperparatiroidismo terciario incluyen la paratiroidectomía subtotal (tres y medio del tejido total) y la paratiroidectomía total con autotrasplante de tejido resecado. [7] [2] [1] Los resultados de la cirugía son generalmente favorables y se observa un retorno a los niveles de calcio en sangre y función paratiroidea normales. [1]
En 1962, el Dr. CE Dent informó que el hiperparatiroidismo autónomo puede ser resultado de síndromes de malabsorción y enfermedad renal crónica. [6] El término "hiperparatiroidismo terciario" fue utilizado por primera vez en 1963 por el Dr. Walter St. Gaur para describir un caso informado en el Hospital General de Massachusetts . [6] Este caso involucraba a un paciente que había presentado un adenoma paratiroideo autónomo que causaba hipercalcemia con antecedentes de hiperplasia paratiroidea. Se registraron más informes en 1964, 65 y 67 de sospecha de hiperparatiroidismo terciario. [ cita requerida ]
En 1968, Davies, Dent y Watson realizaron un estudio de caso histórico en el que revisaron 200 casos de hiperparatiroidismo primario previamente diagnosticado y descubrieron que la mayoría de estos casos debían reclasificarse como terciarios. [6] Estos hallazgos fueron importantes porque permitieron comprender las características distintivas del hiperparatiroidismo primario, secundario y terciario, lo que luego permite un tratamiento médico adecuado. [ cita requerida ]
En la actualidad se entiende que el hiperparatiroidismo terciario se define como la presencia de hipercalcemia , hiperfosfatemia y hormona paratiroidea debido a un circuito de retroalimentación paratiroidea-hueso-riñón terminalmente sesgado. [4] Aunque todavía hay conjeturas sobre si el hiperparatiroidismo terciario también se debe al crecimiento adenomatoso o a la hiperplasia, está claro que el hiperparatiroidismo terciario se presenta con alguna forma de agrandamiento del tejido en las cuatro glándulas paratiroides. [7] [24]
{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda ){{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )