stringtranslate.com

Receptor sensor de calcio

El receptor sensor de calcio ( CaSR ) es un receptor acoplado a proteína G de clase C que detecta niveles extracelulares de iones de calcio . Se expresa principalmente en la glándula paratiroidea , los túbulos renales del riñón y el cerebro . [5] [6] En la glándula paratiroidea, controla la homeostasis del calcio regulando la liberación de la hormona paratiroidea (PTH). [7] En el riñón tiene un efecto inhibidor sobre la reabsorción de calcio, potasio , sodio y agua dependiendo de qué segmento del túbulo se esté activando. [8]

Desde la revisión inicial de CaSR, [9] se ha realizado un análisis en profundidad de su papel relacionado con la enfermedad paratiroidea y otros papeles relacionados con los tejidos y órganos del cuerpo. 1993, Brown et al. [10] aislaron un clon llamado BoPCaR (receptor de calcio paratiroideo bovino) que replicó el efecto cuando se introdujo en cationes polivalentes. Debido a esto, se realizó la capacidad de clonar CaSR de longitud completa de mamíferos. [11]

Estructura

Cada protómero del receptor tiene un gran dominio extracelular N-terminal que se une para crear el dominio VFT (Venus flytrap). El receptor tiene un dominio CR (rico en cisteína) que une el VFT a los 7 dominios transmembrana del receptor. El dominio transmembrana 7 va seguido de una larga cola citoplasmática. La cola no tiene estructura, pero aún así tiene un papel importante en el tráfico y la fosforilación. [12]

El CaSR es un receptor homodímero. La transmisión de la señal se produce sólo cuando el agonista se une al homodímero del CaSR. La unión de un solo protómero no conducirá a la transmisión de señales. Los experimentos in vitro demostraron que el receptor puede formar un heterodímero con mGlu1/5 o con el receptor GABAB . La heterodimerización puede facilitar las diversas funciones funcionales del CaSR en diferentes tejidos, particularmente en el cerebro.

Recientemente se resolvieron las estructuras CryoEM del homodímero CasR

Dominio extracelular del receptor sensor de calcio

El VFT se extiende fuera de la célula y se compone de dos subdominios de lóbulos. Cada lóbulo forma parte de la hendidura de unión del ligando.

En contraste con la estructura conservadora de otros receptores GPCR de clase C, la hendidura de CaSR es un sitio de unión alostérico o coagonista, con los cationes (Ca 2+ ) uniéndose en otros lugares.

El estado inactivo del receptor tiene dos dominios extracelulares, orientados en una conformación abierta con una parte intradominio vacía. Cuando se activa el receptor, los dos lóbulos interactúan entre sí y crean una rotación de la hendidura entre dominios. [13]

Sitios de unión de cationes

Los sitios de unión de cationes variaron en su ubicación y en el número de apariciones repetitivas. [13]

El receptor tiene cuatro sitios de unión de calcio que desempeñan un papel en la estabilización [13] del dominio extracelular (ECD) y en la activación del receptor. La estabilización mantiene al receptor en su conformación activa.

Los cationes de calcio se unen al primer sitio de unión de calcio en la conformación inactiva. En el segundo sitio de unión, los cationes de calcio se unen tanto a las estructuras activas como a las inactivas. En el tercer sitio de unión, la unión del calcio facilita el cierre de los lóbulos 1 y 2. Este cierre permite la interacción entre los dos lóbulos. El cuarto sitio de unión está ubicado en el lóbulo 2 en un lugar cercano al dominio CR. La unión del agonista al cuarto sitio de unión conduce a la formación de un puente de interfaz homodímero. Este puente entre el dominio del lóbulo 2 de la subunidad 1 y el dominio CR de la subunidad 2 estabiliza la conformación abierta.

El orden de la afinidad de unión del calcio a cuatro de los sitios de unión es el siguiente: 1 = 2 > 3 > 4. La menor afinidad del calcio al sitio 4 indica que el receptor se activa solo cuando la concentración de calcio se eleva por encima de la concentración requerida. Ese comportamiento hace que la unión del calcio en el sitio 4 desempeñe un papel importante en la estabilización.

El CaSR también tiene sitios de unión para magnesio y gadolinio .

Sitios de unión a aniones

Hay cuatro sitios de unión aniónica en el ECD. Los sitios 1-3 están ocupados en la estructura inactiva, mientras que en la estructura activa solo los sitios 2 y 4 están ocupados.

Receptor sensor de calcio 7: dominio transmembrana

Basado en una similitud de CaSR con mGlu5, se cree que en la forma inactivada del receptor, el dominio VFT altera la interfaz entre los dominios 7TM, y la activación del receptor fuerza una reorientación de los dominios 7TM. [14]

Transducción de señales

La forma inactivada del receptor tiene una conformación abierta. tras la unión del cuarto sitio de unión, la estructura del receptor cambia a una conformación cerrada. El cambio en la conformación de la estructura conduce a la inhibición de la liberación de PTH.

En el lado intracelular, inicia la vía de la fosfolipasa C , [15] [16] presumiblemente a través de un tipo G qα de proteína G , que en última instancia aumenta la concentración intracelular de calcio, lo que inhibe la fusión de vesículas y la exocitosis de la hormona paratiroidea. También inhibe (no estimula, como afirman algunas [17] fuentes) la vía dependiente de AMPc . [dieciséis]

Ligandos

agonista

Moduladores alostéricos positivos

Moduladores alostéricos negativos

Antagonista

Se desconoce si el Ca 2+ por sí solo puede activar el receptor, pero se ha demostrado que los L-aminoácidos y los péptidos g-glutamil actúan como coactivadores del receptor. Esas moléculas intensifican las respuestas intracelulares provocadas por el catión calcio. [21]

Patología

Las mutaciones que inactivan un gen CaSR causan hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) (también conocida como hipercalcemia benigna familiar porque generalmente es asintomática y no requiere tratamiento), [22] cuando están presentes en heterocigotos . Los pacientes homocigotos para mutaciones inactivadoras de CaSR tienen hipercalcemia más grave. [23] Otras mutaciones que activan CaSR son la causa de la hipocalcemia autosómica dominante [24] o el síndrome de Bartter tipo 5 . Se ha encontrado una variante de transcripción empalmada alternativamente que codifica 1088 aa para este gen, pero no se ha definido su naturaleza completa. [25]

Papel en la enfermedad renal crónica

En la ERC , la desregulación del CaSR conduce a un hiperparatiroidismo secundario relacionado con la osteoporosis, que se considera una de las principales complicaciones.

Los pacientes que padecen hiperparatiroidismo secundario requieren realizar cambios en su dieta para equilibrar la enfermedad. [26] La recomendación dietética incluye la restricción de la ingesta de calcio, fosfato y proteínas. Esos nutrientes abundan en nuestra dieta y, por eso, evitar alimentos que los contengan puede limitar nuestras opciones dietéticas y provocar deficiencias de otros nutrientes.

Aplicación terapéutica

Los fármacos cinacalcet y etelcalcetida son modificadores alostéricos del receptor sensor de calcio. [27] Se clasifican como calcimiméticos , se unen al receptor sensor de calcio y disminuyen la liberación de hormona paratiroidea.

Los fármacos calcilíticos , que bloquean el CaSR, producen un aumento de la densidad ósea en estudios con animales y se han investigado para el tratamiento de la osteoporosis . Desafortunadamente, los resultados de los ensayos clínicos en humanos han resultado decepcionantes, ya que no se observaron cambios sostenidos en la densidad ósea a pesar de que el fármaco fue bien tolerado. [28] [29] Investigaciones más recientes han demostrado que el receptor CaSR está involucrado en muchas otras afecciones, incluidas la enfermedad de Alzheimer , el asma y algunas formas de cáncer , [30] [31] [32] [33] y se están investigando fármacos calcilíticos. como tratamientos potenciales para estos. Recientemente se ha demostrado que el hueso biomimético como la apatita inhibe la formación de hueso a través de la vía de osificación endocondral mediante la hiperestimulación del receptor sensor de calcio extracelular. [34]

La transactivación a través del dímero puede dar como resultado una farmacología única para los moduladores alostéricos de CaSR. Por ejemplo, Calhex 231, que muestra una actividad alostérica positiva cuando se une al sitio alostérico en un solo protómero. Por el contrario, muestra una actividad alostérica negativa al ocupar ambos sitios alostéricos del dímero. [18]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor sensor de calcio interactúa con la filamina . [35] [36]

Papel en la evaluación sensorial de los alimentos.

Kokumi fue descubierto en Japón en 1989. Se define como una sensación que realza los sabores existentes y crea sensaciones de redondez, complejidad y riqueza en la boca. El kokumi está presente en diferentes alimentos como salsa de pescado, soja, ajo, frijoles, etc. [37] Las sustancias del Kokumi son péptidos gamma-glutamil.

Se sabe que CaSR se expresa en la glándula paratiroidea y los riñones, pero experimentos recientes demostraron que el receptor también se expresa en el tubo digestivo (conocido como tracto digestivo) y cerca de las papilas gustativas en la parte posterior de la lengua. [38]

Los péptidos gamma-glutamil son moduladores alostéricos del CaSR, y la unión de esos péptidos al CaSR en la lengua es lo que media la sensación de Kokumi en la boca.

En la boca, a diferencia de otros tejidos, la entrada de calcio extracelular no afecta la actividad del receptor. En cambio, la activación del CaSR se produce mediante la unión de los péptidos de gamma glutamina.

La señal gustativa implica una liberación de calcio intracelular como respuesta a la unión de la molécula al receptor gustativo, lo que conduce a la secreción de neurotransmisores y la percepción del gusto. La unión simultánea de los péptidos de gamma glutamina al CaSR aumenta el nivel de calcio intracelular, lo que intensifica la percepción del sabor. [38] [39] [37]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000036828 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000051980 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Yano S, Brown EM, Chattopadhyay N (marzo de 2004). "Receptor sensor de calcio en el cerebro". Calcio celular . 35 (3): 257–64. doi :10.1016/j.ceca.2003.10.008. PMID  15200149.
  6. ^ Giudice ML, Mihalik B, Dinnyés A, Kobolák J (julio de 2019). "La relevancia del receptor sensor de calcio en el sistema nervioso en la salud y la enfermedad". Moléculas . 24 (14): 2546. doi : 10,3390/moléculas24142546 . PMC 6680999 . PMID  31336912. 
  7. ^ D'Souza-Li L (agosto de 2006). "El receptor sensor de calcio y enfermedades relacionadas". Arquivos Brasileiros de Endocrinología e Metabología . 50 (4): 628–39. doi : 10.1590/S0004-27302006000400008 . PMID  17117288.
  8. ^ Vezzoli G, Soldati L, Gambaro G (abril de 2009). "Funciones del receptor sensor de calcio (CaSR) en el transporte de iones minerales renales". Biotecnología Farmacéutica Actual . 10 (3): 302–10. doi :10.2174/138920109787847475. PMID  19355940.
  9. ^ Marrón, EM; Pollak, M.; Riccardi, D.; Hebert, Carolina del Sur (1994). "Clonación y caracterización de un receptor sensor de Ca (2+) extracelular de paratiroides y riñón: nuevos conocimientos sobre la fisiología y fisiopatología del metabolismo del calcio". Nefrología, Diálisis, Trasplantes . 9 (12): 1703-1706. ISSN  0931-0509. PMID  7708247.
  10. ^ "Clonación y caracterización de un receptor sensor de Ca2 + extracelular de paratiroides y riñón: nuevos conocimientos sobre la fisiología y fisiopatología del metabolismo del calcio". Nefrología Diálisis Trasplante . 1994. doi : 10.1093/ndt/9.12.1703 . ISSN  1460-2385.
  11. ^ Aída, K.; Koishi, S.; Tawata, M.; Onaya, T. (septiembre de 1995). "Clonación molecular de un supuesto ADNc del receptor sensor de Ca2 + del riñón humano". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 214 (2): 524–529. doi :10.1006/bbrc.1995.2318. ISSN  0006-291X. PMID  7677761.
  12. ^ Lixiviación, Katie; Hannan, Fadil M.; Josephs, Tracy M.; Keller, Andrew N.; Møller, Thor C.; Ward, Donald T.; Kallay, Enikö; Mason, Rebecca S.; Thakker, Rajesh V.; Riccardi, Daniela; Conigrave, Arthur D.; Bräuner-Osborne, Hans (28 de mayo de 2020). "Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. CVIII. Nomenclatura, farmacología y función de los receptores sensores de calcio". Revisiones farmacológicas . 72 (3): 558–604. doi :10.1124/pr.119.018531. ISSN  0031-6997. PMC 7116503 . PMID  32467152. 
  13. ^ abc Geng, Yong; Mosyak, Lidia; Kurinov, Igor; Zuo, Hao; Sturchler, Emmanuel; Cheng, Tat Cheung; Subramanyam, Prakash; Marrón, Alicia P; Brennan, Sarah C; Mun, Hee-chang; Bush, Martín; Chen, Yan; Nguyen, Trang X; Cao, Baohua; Chang, Donald D (19 de julio de 2016). Isacoff, Ehud Y (ed.). "Mecanismo estructural de activación de ligandos en el receptor sensor de calcio humano". eVida . 5 : e13662. doi : 10.7554/eLife.13662 . ISSN  2050-084X. PMC 4977154 . PMID  27434672. 
  14. ^ Köhl, Antoine; Hu, Hongli; Feng, Dan; Sol, Bingfa; Zhang, Yan; Robertson, Michael J.; Chu, Mateo; Kobilka, Tong Sun; Laeremans, Toon; Steyaert, enero; Tarrasch, Jeffrey; Dutta, Somnath; Fonseca, Rasmus; Weis, Guillermo I.; Mathiesen, Jesper M. (febrero de 2019). "Conocimientos estructurales sobre la activación de receptores metabotrópicos de glutamato". Naturaleza . 566 (7742): 79–84. Código Bib :2019Natur.566...79K. doi :10.1038/s41586-019-0881-4. ISSN  1476-4687. PMC 6709600 . PMID  30675062. 
  15. ^ InterPro: IPR000068 GPCR, familia 3, relacionado con el receptor sensor de calcio extracelular. Consultado el 2 de junio de 2009.
  16. ^ ab Coburn JW, Elangovan L, Goodman WG, Frazaõ JM (diciembre de 1999). "Receptores sensores de calcio y agentes calcimiméticos". Suplementos renales internacionales . 73 : S52-8. doi : 10.1046/j.1523-1755.1999.07303.x . PMID  10633465.
  17. ^ Costanzo LS (2007). Fisiología de BRS (Serie de revisión de la junta) . Lippincott Williams y Wilkins. págs.260. ISBN 978-0-7817-7311-9.
  18. ^ ab Gregory, Karen J.; Kufareva, Irina; Keller, Andrew N.; Khajehali, Elham; Mun, Hee-Chang; Goolam, Mahvash A.; Mason, Rebecca S.; Capuano, Ben; Conigrave, Arthur D.; Cristopoulos, Arthur; Leach, Katie (9 de noviembre de 2018). "El modulador del receptor sensor de calcio de doble acción desenmascara un nuevo mecanismo de cambio de modo". Farmacología y ciencia traslacional ACS . 1 (2): 96-109. doi :10.1021/acsptsci.8b00021. ISSN  2575-9108. PMC 7089027 . PMID  32219206. 
  19. ^ McLarnon, Stuart J; Riccardi, Daniela (5 de julio de 2002). "Agonistas fisiológicos y farmacológicos del receptor sensor de Ca2 + extracelular". Revista europea de farmacología . Ca2+ y Patología Neuronal. 447 (2): 271–278. doi :10.1016/S0014-2999(02)01849-6. ISSN  0014-2999. PMID  12151018.
  20. ^ Centeno, Patricia P.; Herberger, Amanda; Mun, Hee-Chang; Tu, Chialing; Nemeth, Edward F.; Chang, Wenhan; Conigrave, Arthur D.; Ward, Donald T. (16 de octubre de 2019). "El fosfato actúa directamente sobre el receptor sensor de calcio para estimular la secreción de la hormona paratiroidea". Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 4693. Código bibliográfico : 2019NatCo..10.4693C. doi :10.1038/s41467-019-12399-9. ISSN  2041-1723. PMC 6795806 . PMID  31619668. 
  21. ^ Zhang, Chen; Zhuo, tú; Moniz, Heather A.; Wang, Shuo; Moremen, Kelley W.; Prestegard, James H.; Marrón, Edward M.; Yang, Jenny J. (noviembre de 2014). "Determinación directa de interacciones de múltiples ligandos con el dominio extracelular del receptor sensor de calcio". Revista de Química Biológica . 289 (48): 33529–33542. doi : 10.1074/jbc.m114.604652 . ISSN  0021-9258. PMC 4246106 . PMID  25305020. 
  22. ^ Pidasheva S, Canaff L, Simonds WF, Marx SJ, Hendy GN (junio de 2005). "Deterioro del procesamiento cotraduccional del receptor sensor de calcio debido a mutaciones sin sentido del péptido señal en la hipercalcemia hipocalciúrica familiar". Genética Molecular Humana . 14 (12): 1679–90. doi : 10.1093/hmg/ddi176 . PMID  15879434.
  23. ^ Egbuna OI, Brown EM (marzo de 2008). "Condiciones hipercalcémicas e hipocalcémicas debido a mutaciones de los receptores sensores de calcio". Mejores prácticas e investigación. Reumatología Clínica . 22 (1): 129-148. doi :10.1016/j.berh.2007.11.006. PMC 2364635 . PMID  18328986. 
  24. ^ Mancilla EE, De Luca F, Baron J (julio de 1998). "Activación de mutaciones del receptor sensor de Ca2 +". Genética molecular y metabolismo . 64 (3): 198–204. doi :10.1006/mgme.1998.2716. PMID  9719629.
  25. ^ "Entrez Gene: receptor sensor de calcio CaSR (hipercalcemia hipocalciúrica 1, hiperparatiroidismo neonatal grave)".
  26. ^ Ikizler, T.Alp; Burrowes, Jerrilynn D.; Byham-Gray, Laura D.; Campbell, Katrina L.; Carrero, Juan-Jesús; Chan, Winnie; Fouqué, Denis; Friedman, Allon N.; Gadar, Saná; Goldstein-Fuchs, D. Jordi; Kaysen, George A.; Kopple, Joel D.; Teta, Daniel; Yee-Moon Wang, Ángela; Cuppari, Lilian (1 de septiembre de 2020). "Guía de práctica clínica de KDOQI para la nutrición en la ERC: actualización 2020". Revista estadounidense de enfermedades renales . 76 (3, Suplemento 1): S1 – S107. doi : 10.1053/j.ajkd.2020.05.006 . ISSN  0272-6386. PMID  32829751.
  27. ^ Torres PU (julio de 2006). "Cinacalcet HCl: un novedoso tratamiento para el hiperparatiroidismo secundario provocado por enfermedad renal crónica". Revista de nutrición renal . 16 (3): 253–8. doi :10.1053/j.jrn.2006.04.010. PMID  16825031.
  28. ^ Nemeth EF, Shoback D (junio de 2013). "Fármacos calcimiméticos y calcilíticos para el tratamiento de trastornos relacionados con los huesos y los minerales". Mejores prácticas e investigación. Endocrinología clínica y metabolismo . 27 (3): 373–84. doi :10.1016/j.beem.2013.02.008. PMID  23856266.
  29. ^ John MR, Harfst E, Loeffler J, Belleli R, Mason J, Bruin GJ, Seuwen K, Klickstein LB, Mindeholm L, Widler L, Kneissel M (julio de 2014). "AXT914, un nuevo fármaco liberador de hormona paratiroidea activo por vía oral en dos estudios iniciales de voluntarios sanos y mujeres posmenopáusicas". Hueso . 64 : 204-10. doi :10.1016/j.bone.2014.04.015. PMID  24769332.
  30. ^ Kim JY, Ho H, Kim N, Liu J, Tu CL, Yenari MA, Chang W (noviembre de 2014). "El receptor sensor de calcio (CaSR) como nuevo objetivo para la neuroprotección isquémica". Anales de neurología clínica y traslacional . 1 (11): 851–66. doi :10.1002/acn3.118. PMC 4265057 . PMID  25540800. 
  31. ^ Aggarwal A, Prinz-Wohlgenannt M, Tennakoon S, Höbaus J, Boudot C, Mentaverri R, Brown EM, Baumgartner-Parzer S, Kállay E (febrero de 2015). "El receptor sensor de calcio: un objetivo prometedor para la prevención del cáncer colorrectal". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1853 (9): 2158–67. doi :10.1016/j.bbamcr.2015.02.011. PMC 4549785 . PMID  25701758. 
  32. ^ Dal Prà I, Chiarini A, Armato U (febrero de 2015). "Antagonizar la señalización del receptor sensor de calcio/β-amiloide en astrocitos y neuronas humanas: ¿una clave para detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer?". Investigación sobre regeneración neuronal . 10 (2): 213–8. doi : 10.4103/1673-5374.152373 . PMC 4392667 . PMID  25883618. 
  33. ^ Yarova PL, Stewart AL, Sathish V, Britt RD, Thompson MA, P Lowe AP, Freeman M, Aravamudan B, Kita H, Brennan SC, Schepelmann M, Davies T, Yung S, Cholisoh Z, Kidd EJ, Ford WR, Broadley KJ, Rietdorf K, Chang W, Bin Khayat ME, Ward DT, Corrigan CJ, T Ward JP, Kemp PJ, Pabelick CM, Prakash YS, Riccardi D (abril de 2015). "Los antagonistas de los receptores sensores de calcio anulan la hiperreactividad y la inflamación de las vías respiratorias en el asma alérgica". Medicina traslacional de la ciencia . 7 (284): 284ra60. doi : 10.1126/scitranslmed.aaa0282. PMC 4725057 . PMID  25904744. 
  34. ^ Sarem M, Heizmann M, Barbero A, Martin I, Shastri VP (julio de 2018). "La hiperestimulación de CaSR en MSC humanas mediante apatita biomimética inhibe la osificación endocondral mediante la regulación negativa temporal de PTH1R". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (27): E6135–E6144. Código Bib : 2018PNAS..115E6135S. doi : 10.1073/pnas.1805159115 . PMC 6142224 . PMID  29915064. 
  35. ^ Hjälm G, MacLeod RJ, Kifor O, Chattopadhyay N, Brown EM (septiembre de 2001). "La filamina-A se une a la cola carboxilo terminal del receptor sensor de calcio, una interacción que participa en la activación mediada por CaR de la proteína quinasa activada por mitógenos". La Revista de Química Biológica . 276 (37): 34880–7. doi : 10.1074/jbc.M100784200 . PMID  11390380.
  36. ^ Awata H, Huang C, Handlogten ME, Miller RT (septiembre de 2001). "Interacción del receptor sensor de calcio y la filamina, una posible proteína de andamio". La Revista de Química Biológica . 276 (37): 34871–9. doi : 10.1074/jbc.M100775200 . PMID  11390379.
  37. ^ ab Amino, Yusuke; Nakazawa, Masakazu; Kaneko, Megumi; Miyaki, Takashi; Miyamura, Naohiro; Maruyama, Yutaka; Eto, Yuzuru (2016). "Relación estructura-CaSR-actividad de los péptidos Kokumi γ-glutamil". Boletín Químico y Farmacéutico . 64 (8): 1181–1189. doi : 10.1248/cpb.c16-00293 . PMID  27477658.
  38. ^ ab Ohsu, Takeaki; Amino, Yusuke; Nagasaki, Hiroaki; Yamanaka, Tomohiko; Takeshita, Sen; Hatanaka, Toshihiro; Maruyama, Yutaka; Miyamura, Naohiro; Eto, Yuzuru (enero de 2010). "Participación del receptor sensor de calcio en la percepción del gusto humano". Revista de Química Biológica . 285 (2): 1016-1022. doi : 10.1074/jbc.m109.029165 . ISSN  0021-9258. PMC 2801228 . PMID  19892707. 
  39. ^ Maruyama, Yutaka; Yasuda, Reiko; Kuroda, Motonaka; Eto, Yuzuru (12 de abril de 2012). "Las sustancias Kokumi, potenciadoras de los gustos básicos, inducen respuestas en las células gustativas que expresan los receptores sensibles al calcio". MÁS UNO . 7 (4): e34489. Código bibliográfico : 2012PLoSO...734489M. doi : 10.1371/journal.pone.0034489 . ISSN  1932-6203. PMC 3325276 . PMID  22511946. 

Otras lecturas

enlaces externos