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Complejo exosoma

"Vista de cinta" del complejo de exosomas humanos. PDB 2NN6 Consulte la leyenda a continuación. El canal por el que pasa el ARN durante la degradación es visible en el centro del complejo proteico.

El complejo exosoma (o complejo PM/Scl , a menudo llamado simplemente exosoma ) es un complejo intracelular multiproteico capaz de degradar varios tipos de moléculas de ARN (ácido ribonucleico). Los complejos de exosomas se encuentran tanto en células eucariotas como en arqueas , mientras que en las bacterias un complejo más simple llamado degradosoma lleva a cabo funciones similares.

El núcleo del exosoma contiene una estructura de anillo de seis miembros a la que se unen otras proteínas. En las células eucariotas, el complejo exosoma está presente en el citoplasma , el núcleo y especialmente el nucléolo , aunque diferentes proteínas interactúan con el complejo exosoma en estos compartimentos regulando la actividad de degradación del ARN del complejo a sustratos específicos de estos compartimentos celulares. Los sustratos del exosoma incluyen ARN mensajero , ARN ribosómico y muchas especies de ARN pequeños . El exosoma tiene una función exoribonucleolítica, lo que significa que degrada el ARN comenzando por un extremo (el extremo 3' en este caso), y en eucariotas también una función endoribonucleolítica, lo que significa que escinde el ARN en sitios dentro de la molécula.

Varias proteínas del exosoma son el objetivo de los autoanticuerpos en pacientes con enfermedades autoinmunes específicas (especialmente el síndrome de superposición PM/Scl ) y algunas quimioterapias antimetabólicas para el cáncer funcionan bloqueando la actividad del exosoma. Además, las mutaciones en el componente 3 del exosoma causan hipoplasia pontocerebelosa y enfermedad de la neurona motora espinal .

Descubrimiento

El exosoma se descubrió por primera vez como una ARNasa en 1997 en la levadura en ciernes Saccharomyces cerevisiae , un organismo modelo de uso frecuente . [1] No mucho después, en 1999, se descubrió que el exosoma era en realidad el equivalente en levadura de un complejo ya descrito en células humanas llamado complejo PM/Scl , que había sido identificado como un autoantígeno en pacientes con ciertas enfermedades autoinmunes. años antes (ver más abajo). [2] La purificación de este "complejo PM/Scl" permitió la identificación de más proteínas del exosoma humano y, finalmente, la caracterización de todos los componentes del complejo. [3] [4] En 2001, la creciente cantidad de datos genómicos que estaban disponibles permitió la predicción de proteínas exosomales en arqueas, aunque pasarían otros 2 años antes de que se purificara el primer complejo de exosomas de un organismo arqueal. [5] [6]

Estructura

Proteínas centrales

Vista superior y lateral de la estructura cristalina del complejo de exosomas humanos. Vea la leyenda completa a continuación.

El núcleo del complejo tiene una estructura de anillo que consta de seis proteínas que pertenecen a la misma clase de RNasas, las proteínas similares a RNasa PH . [7] En las arqueas hay dos proteínas diferentes similares al PH (llamadas Rrp41 y Rrp42), cada una de las cuales se presenta tres veces en orden alterno. Los complejos de exosomas eucariotas tienen seis proteínas diferentes que forman la estructura del anillo. [8] [9] De estas seis proteínas eucariotas, tres se parecen a la proteína arqueal Rrp41 y las otras tres proteínas son más similares a la proteína arqueal Rrp42. [10]

Subunidades y organización de los complejos de exosomas arqueales (izquierda) y eucariotas (derecha). Las diferentes proteínas están numeradas, lo que muestra que el exosoma de arqueas contiene 4 proteínas diferentes, pero el exosoma eucariota contiene nueve proteínas diferentes. Vea la leyenda completa a continuación.

Ubicadas en la parte superior de este anillo hay tres proteínas que tienen un dominio de unión a ARN (RBD) S1. Además, dos proteínas tienen un dominio de homología K (KH) . [7] En los eucariotas, tres proteínas "S1" diferentes están unidas al anillo, mientras que en las arqueas una o dos proteínas "S1" diferentes pueden ser parte del exosoma (aunque siempre hay tres subunidades S1 unidas al complejo). [11]

Esta estructura de anillo es muy similar a la de las proteínas RNasa PH y PNPasa . En las bacterias, la proteína RNasa PH, que participa en el procesamiento del ARNt , forma un anillo hexámero que consta de seis proteínas RNasa PH idénticas. [12] [13] En el caso de la PNPasa, que es una proteína fosforolítica que degrada el ARN que se encuentra en las bacterias , los cloroplastos y las mitocondrias de algunos organismos eucarióticos, dos dominios de la ARNasa PH y un dominio de unión al ARN S1 y KH son parte de una sola proteína, que forma un complejo trimérico que adopta una estructura casi idéntica a la del exosoma. [14] Debido a esta gran similitud tanto en los dominios como en la estructura de las proteínas, se cree que estos complejos están relacionados evolutivamente y tienen un ancestro común . [15] Las proteínas del exosoma tipo RNasa PH, PNPasa y RNasa PH pertenecen a la familia de RNasas RNasa PH y son exoribonucleasas fosforolíticas , lo que significa que utilizan fosfato inorgánico para eliminar nucleótidos del extremo 3' de las moléculas de ARN . [7]

Proteínas asociadas

Además de estas nueve proteínas centrales del exosoma, otras dos proteínas a menudo se asocian con el complejo en los organismos eucariotas.Una de ellas es Rrp44 , una RNasa hidrolítica, que pertenece a la familia RNase R de exoribonucleasas hidrolíticas (nucleasas que utilizan agua para escindir los enlaces de nucleótidos). Además de ser una enzima exoribonucleolítica, Rrp44 también tiene actividad endoribonucleolítica, que reside en un dominio separado de la proteína. [16] [17] En la levadura, Rrp44 está asociado con todos los complejos de exosomas y tiene un papel crucial en la actividad del complejo de exosomas de levadura. [18] Si bien existe un homólogo humano de la proteína, durante mucho tiempo no se encontró evidencia de que su homólogo humano estuviera asociado con el complejo de exosomas humanos. [7] En 2010, sin embargo, se descubrió que los humanos tienen tres homólogos de Rrp44 y dos de ellos pueden estar asociados con el complejo exosoma. Lo más probable es que estas dos proteínas degraden diferentes sustratos de ARN debido a su diferente localización celular, estando una localizada en el citoplasma ( DIS3L1 ) y la otra en el núcleo ( DIS3 ). [19] [20]

"Vista de cinta" de la estructura parcial de la subunidad Rrp6, 2hbj del exosoma de levadura con hélices α en rojo y láminas β en amarillo.

La segunda proteína asociada común se llama Rrp6 (en levadura) o PM/Scl-100 (en humanos). Al igual que Rrp44, esta proteína es una exoribonucleasa hidrolítica, pero en este caso de la familia de proteínas RNasa D. [21] La proteína PM/Scl-100 suele formar parte de complejos de exosomas en el núcleo de las células, pero también puede formar parte del complejo de exosomas citoplasmáticos. [22]

Proteínas reguladoras

Aparte de estas dos subunidades proteicas estrechamente unidas, muchas proteínas interactúan con el complejo exosoma tanto en el citoplasma como en el núcleo de las células. Estas proteínas débilmente asociadas pueden regular la actividad y especificidad del complejo exosoma. En el citoplasma, el exosoma interactúa con proteínas de unión a elementos ricos en AU (ARE) (p. ej., KRSP y TTP), que pueden promover o prevenir la degradación de los ARNm. El exosoma nuclear se asocia con proteínas de unión a ARN (por ejemplo, MPP6/Mpp6 y C1D/Rrp47 en humanos/levadura) que se requieren para procesar ciertos sustratos. [7]

Además de las proteínas individuales, otros complejos proteicos interactúan con el exosoma. Uno de ellos es el complejo Ski citoplasmático , que incluye una ARN helicasa (Ski2) y participa en la degradación del ARNm. [23] En el núcleo, el procesamiento de ARNr y ARNsno por parte del exosoma está mediado por el complejo TRAMP , que contiene actividad de ARN helicasa (Mtr4) y poliadenilación (Trf4). [24]

Función

Función enzimática

Diagramas de reacción para la degradación del extremo 3' hidrolítico (izquierda) y fosforolítico (derecha) del ARN.

Como se indicó anteriormente, el complejo de exosomas contiene muchas proteínas con dominios de ribonucleasa. La naturaleza exacta de estos dominios de ribonucleasa ha cambiado a lo largo de la evolución desde complejos bacterianos a arqueales y eucarióticos a medida que se han ganado y perdido diversas actividades. El exosoma es principalmente una exoribonucleasa 3'-5' , lo que significa que degrada las moléculas de ARN desde su extremo 3' . Las exorribonucleasas contenidas en los complejos de exosomas son fosforolíticas (las proteínas similares a la RNasa PH) o, en eucariotas, hidrolíticas (las proteínas de los dominios RNasa R y RNasa D). Las enzimas fosforolíticas utilizan fosfato inorgánico para romper los enlaces fosfodiéster , liberando nucleótidos difosfato . Las enzimas hidrolíticas utilizan agua para hidrolizar estos enlaces, liberando monofosfatos de nucleótidos .

En arqueas, la subunidad Rrp41 del complejo es una exoribonucleasa fosforolítica. Tres copias de esta proteína están presentes en el anillo y son responsables de la actividad del complejo. [9] En eucariotas, ninguna de las subunidades de la ARNasa PH ha conservado esta actividad catalítica, lo que significa que la estructura del anillo central del exosoma humano no tiene ninguna proteína enzimáticamente activa. [25] A pesar de esta pérdida de actividad catalítica, la estructura del exosoma central está altamente conservada desde las arqueas hasta los humanos, lo que sugiere que el complejo realiza una función celular vital. En los eucariotas, la ausencia de actividad fosforolítica se compensa con la presencia de enzimas hidrolíticas, que son responsables de la actividad ribonucleasa del exosoma en dichos organismos. [26] [27] [28]

Como se indicó anteriormente, las proteínas hidrolíticas Rrp6 y Rrp44 están asociadas con el exosoma en levaduras y en humanos, además de Rrp6, dos proteínas diferentes, Dis3 y Dis3L1, pueden asociarse en la posición de la proteína Rrp44 de levadura. [19] [20] Aunque originalmente se pensaba que las proteínas del dominio S1 también tenían actividad exoribonucleasa hidrolítica 3'-5', recientemente se ha cuestionado la existencia de esta actividad y estas proteínas podrían tener solo un papel en la unión de sustratos antes de su degradación por el complejo. [26]

Vista esquemática de los complejos de exosomas arqueales (izquierda) y eucariotas (derecha) con las proteínas asociadas más comunes. En color y marcadas con una estrella están las subunidades de cada complejo que tienen actividad catalítica. Vea a continuación una leyenda completa.

Sustratos

El exosoma participa en la degradación y procesamiento de una amplia variedad de especies de ARN. En el citoplasma de las células, participa en la rotación de las moléculas de ARN mensajero (ARNm). El complejo puede degradar moléculas de ARNm que han sido marcadas para su degradación porque contienen errores, a través de interacciones con proteínas de las vías de desintegración mediada sin sentido o de desintegración continua . De forma alternativa, los ARNm se degradan como parte de su recambio normal . Varias proteínas que estabilizan o desestabilizan las moléculas de ARNm mediante la unión a elementos ricos en AU en la región 3' no traducida de los ARNm interactúan con el complejo del exosoma. [29] [30] [31] En el núcleo , el exosoma es necesario para el procesamiento correcto de varias moléculas pequeñas de ARN nuclear. [32] Finalmente, el nucleolo es el compartimento donde se encuentran la mayoría de los complejos de exosomas. Allí desempeña un papel en el procesamiento del ARN ribosómico 5.8S (la primera función identificada del exosoma) y de varios ARN nucleolares pequeños . [1] [32] [33]

Aunque la mayoría de las células tienen otras enzimas que pueden degradar el ARN, ya sea desde el extremo 3' o desde el extremo 5' del ARN, el complejo exosoma es esencial para la supervivencia celular. Cuando la expresión de las proteínas del exosoma se reduce o detiene artificialmente, por ejemplo mediante interferencia de ARN , el crecimiento se detiene y las células finalmente mueren. Tanto las proteínas centrales del complejo exosoma, como las dos principales proteínas asociadas, son proteínas esenciales. [34] Las bacterias no tienen un complejo de exosomas; sin embargo, funciones similares las realiza un complejo más simple que incluye la proteína PNPasa , llamado degradosoma . [35]

Dos subunidades centrales del exosoma de las arqueas (Rrp41 y Rrp42), unidas a una pequeña molécula de ARN (en rojo).

El exosoma es un complejo clave en el control de calidad del ARN celular. A diferencia de los procariotas, los eucariotas poseen sistemas de vigilancia de ARN altamente activos que reconocen complejos de proteínas de ARN no procesados ​​o mal procesados ​​(como los ribosomas ) antes de su salida del núcleo. Se presume que este sistema evita que complejos aberrantes interfieran con procesos celulares importantes como la síntesis de proteínas . [36]

Además del procesamiento de ARN, el recambio y las actividades de vigilancia, el exosoma es importante para la degradación de las llamadas transcripciones crípticas inestables (CUT) que se producen a partir de miles de loci dentro del genoma de la levadura. [37] [38] La importancia de estos ARN inestables y su degradación aún no está clara, pero también se han detectado especies de ARN similares en células humanas. [39]

Enfermedad

Autoinmunidad

El complejo exosoma es el objetivo de los autoanticuerpos en pacientes con diversas enfermedades autoinmunes . Estos autoanticuerpos se encuentran principalmente en personas con síndrome de superposición PM/Scl , una enfermedad autoinmune en la que los pacientes presentan síntomas tanto de esclerodermia como de polimiositis o dermatomiositis . [40] Los autoanticuerpos se pueden detectar en el suero de los pacientes mediante una variedad de ensayos. En el pasado, los métodos más utilizados eran la doble inmunodifusión con extractos de timo de ternera , la inmunofluorescencia en células HEp-2 o la inmunoprecipitación a partir de extractos de células humanas. En los ensayos de inmunoprecipitación con sueros positivos a antiexosomas, se precipita un conjunto distintivo de proteínas. Años antes de que se identificara el complejo exosoma, este patrón se denominó complejo PM/Scl . [41] La inmunofluorescencia utilizando sueros de estos pacientes generalmente muestra una tinción típica del nucléolo de las células, lo que generó la sugerencia de que el antígeno reconocido por los autoanticuerpos podría ser importante en la síntesis de ribosomas . [42] Más recientemente, las proteínas exosomas recombinantes están disponibles y se han utilizado para desarrollar inmunoensayos en línea (LIA) y ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas (ELISA) para detectar estos anticuerpos. [7]

En estas enfermedades, los anticuerpos se dirigen principalmente contra dos de las proteínas del complejo, llamadas PM/Scl-100 (la proteína similar a la ARNasa D) y PM/Scl-75 (una de las proteínas similares a la ARNasa PH del anillo) y los anticuerpos reconocer estas proteínas se encuentra en aproximadamente el 30% de los pacientes con síndrome de superposición PM/Scl. [43] Aunque estas dos proteínas son el objetivo principal de los autoanticuerpos, en estos pacientes se pueden atacar otras subunidades del exosoma y proteínas asociadas (como C1D). [44] [45] En la actualidad, la forma más sensible de detectar estos anticuerpos es mediante el uso de un péptido , derivado de la proteína PM/Scl-100, como antígeno en un ELISA , en lugar de proteínas completas. Mediante este método, se encuentran autoanticuerpos en hasta el 55% de los pacientes con síndrome de superposición PM/Scl, pero también se pueden detectar en pacientes con esclerodermia, polimiositis o dermatomiositis sola. [46]

Como los autocuerpos se encuentran principalmente en pacientes que tienen características de varias enfermedades autoinmunes diferentes, los síntomas clínicos de estos pacientes pueden variar ampliamente. Los síntomas que se observan con mayor frecuencia son los síntomas típicos de las enfermedades autoinmunes individuales e incluyen el fenómeno de Raynaud , artritis , miositis y esclerodermia . [47] El tratamiento de estos pacientes es sintomático y similar al tratamiento de la enfermedad autoinmunitaria individual, y a menudo incluye fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores. [48]

Tratamiento para el cáncer

Se ha demostrado que el exosoma es inhibido por el antimetabolito fluorouracilo , un fármaco utilizado en la quimioterapia del cáncer . Es uno de los fármacos de mayor éxito para el tratamiento de tumores sólidos . En células de levadura tratadas con fluorouracilo, se encontraron defectos en el procesamiento del ARN ribosomal idénticos a los observados cuando la actividad del exosoma fue bloqueada por estrategias biológicas moleculares . La falta de procesamiento correcto del ARN ribosómico es letal para las células, lo que explica el efecto antimetabólico del fármaco. [49]

Desórdenes neurológicos

Las mutaciones en el componente 3 del exosoma causan enfermedad de la neurona motora espinal infantil , atrofia cerebelosa, microcefalia progresiva y un profundo retraso global en el desarrollo, compatible con hipoplasia pontocerebelosa tipo 1B (PCH1B; MIM 614678). [50]

Lista de subunidades

Ver también

Referencias

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