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Benzo(a)pireno

El benzo[ a ]pireno ( B a P o B[a]P ) es un hidrocarburo aromático policíclico y el resultado de la combustión incompleta de materia orgánica a temperaturas entre 300 °C (572 °F) y 600 °C (1112 °F). El compuesto ubicuo se puede encontrar en el alquitrán de hulla, el humo del tabaco y muchos alimentos, especialmente las carnes a la parrilla. La sustancia con la fórmula C 20 H 12 es uno de los benzopirenos , formado por un anillo de benceno fusionado al pireno . Sus metabolitos diol epóxido , más comúnmente conocidos como BPDE, reaccionan con el ADN y se unen a él , lo que resulta en mutaciones y, finalmente, cáncer. Está catalogado como un carcinógeno del Grupo 1 por el IARC . En el siglo XVIII ya se sabía que un cáncer escrotal de los deshollinadores, el carcinoma de deshollinadores , estaba relacionado con el hollín.

Descripción

El benzo[ a ]pireno (B a P) es un hidrocarburo aromático policíclico que se encuentra en el alquitrán de hulla con la fórmula C 20 H 12 . El compuesto es uno de los benzopirenos , formado por un anillo de benceno fusionado a pireno , y es el resultado de una combustión incompleta a temperaturas entre 300 °C (572 °F) y 600 °C (1.112 °F).

Fuentes

La principal fuente de B a P atmosférico es la quema de madera en las viviendas. [4] También se encuentra en el alquitrán de hulla , en los humos de escape de los automóviles (especialmente de los motores diésel ), en todo el humo resultante de la combustión de material orgánico (incluido el humo del cigarrillo ) y en los alimentos asados ​​a la parrilla . Un estudio del Instituto Nacional del Cáncer de 2001 encontró que los niveles de B a P eran significativamente más altos en los alimentos que se cocinaban bien hechos en la barbacoa , en particular los filetes , el pollo con piel y las hamburguesas : Se ha demostrado que los productos cárnicos cocidos contienen hasta 4 ng/g de B a P, [5] y hasta 5,5 ng/g en el pollo frito [6] y 62,6 ng/g en la carne de res asada a la parrilla con carbón demasiado cocida. [7]

El B a P se descarga en aguas residuales de industrias como fundiciones , en particular plantas de hierro y acero [8] y fundiciones de aluminio . [9]

Historia

En el siglo XVIII, los jóvenes deshollinadores británicos que se subían a las chimeneas sufrían de carcinoma de deshollinador , un cáncer escrotal peculiar de su profesión, y esto se relacionó con los efectos del hollín en 1775, [10] en el primer trabajo de epidemiología del cáncer ocupacional y también la primera conexión de cualquier mezcla química con la formación de cáncer. Se observaron cánceres de piel frecuentes entre los trabajadores de la industria de combustibles en el siglo XIX. En 1933, se determinó que el B a P era el compuesto responsable de estos casos, y su carcinogenicidad se demostró cuando aparecieron tumores de piel en animales de laboratorio pintados repetidamente con alquitrán de hulla. [11] Desde entonces, el B a P ha sido identificado como un carcinógeno principal en el humo del cigarrillo. [12]

Toxicidad

Benzo[ a ]pireno, que muestra el anillo de pireno base y la numeración y las ubicaciones de fusión del anillo según la nomenclatura IUPAC de química orgánica .

Sistema nervioso

Se sabe que la exposición prenatal a B a P en ratas afecta el aprendizaje y la memoria en modelos de roedores. Se ha demostrado que las ratas preñadas que comen B a P afectan negativamente la función cerebral en la etapa final de la vida de sus crías. En un momento en el que las sinapsis se forman por primera vez y se ajusta su fuerza según la actividad, B a P disminuyó la actividad de las células nerviosas dependientes del receptor NMDA medida como la expresión de ARNm de la subunidad del receptor NMDA NR2B . [13]

Sistema inmunitario

La B a P tiene un efecto sobre la cantidad de glóbulos blancos , inhibiendo que algunos de ellos se diferencien en macrófagos , la primera línea de defensa del cuerpo para combatir las infecciones. En 2016, se descubrió el mecanismo molecular como daño a la integridad de la balsa lipídica de la membrana del macrófago al disminuir el colesterol de la membrana en un 25%. Esto significa que menos inmunorreceptores CD32 (un miembro de la familia de inmunorreceptores Fc) podrían unirse a IgG y convertir el glóbulo blanco en un macrófago. Por lo tanto, las membranas de los macrófagos se vuelven susceptibles a las infecciones bacterianas. [14]

Sistema reproductivo

En experimentos con ratas macho, se ha demostrado que la exposición subcrónica al B a P inhalado reduce generalmente la función de los testículos y el epidídimo con una menor producción de esteroides sexuales/testosterona y de esperma. [15]

Carcinogenicidad

Los metabolitos del B a P son mutagénicos y altamente cancerígenos , y el IARC lo clasifica como carcinógeno del Grupo 1. Agentes químicos y ocupaciones relacionadas, Volumen 10, Una revisión de carcinógenos humanos, Monografías del IARC, Lyon, Francia, 2009 [16]

En junio de 2016, se añadió B a P como benzo[ def ]criseno a la Lista de sustancias candidatas REACH de muy alta preocupación para autorización. [17]

Numerosos estudios realizados desde los años 1970 han documentado vínculos entre el B a P y los cánceres. [18] Ha sido más difícil vincular los cánceres a fuentes específicas de B a P, especialmente en humanos, y difícil cuantificar los riesgos planteados por varios métodos de exposición (inhalación o ingestión). [19] En 2005 se describió un vínculo entre la deficiencia de vitamina A y el enfisema en fumadores debido al B a P, que induce deficiencia de vitamina A en ratas. [20]

Un estudio de 1996 proporcionó evidencia molecular que vinculaba los componentes del humo del tabaco con el cáncer de pulmón . Se demostró que el B a P causaba daño genético en las células pulmonares que era idéntico al daño observado en el ADN de la mayoría de los tumores malignos de pulmón . [21]

El consumo regular de carnes cocidas se ha asociado epidemiológicamente con mayores niveles de cáncer de colon [22] (aunque esto en sí mismo no prueba carcinogenicidad), [23] Un estudio del NCI de 2005 encontró que un mayor riesgo de adenomas colorrectales estaba asociado con la ingesta de B a P, y más fuertemente con la ingesta de B a P de todos los alimentos. [24]

Las enzimas de desintoxicación citocromo P450 1A1 (CYP1A1) y citocromo P450 1B1 (CYP1B1) son protectoras y necesarias para la toxicidad del benzo[ a ]pireno. Los experimentos con cepas de ratones diseñados para eliminar ( knock out ) CYP1A1 y CYP1B1 revelan que CYP1A1 actúa principalmente para proteger a los mamíferos de dosis bajas de B a P, y que la eliminación de esta protección acumula grandes concentraciones de B a P. A menos que CYP1B1 también sea knock out, la toxicidad resulta de la bioactivación de B a P a benzo[ a ]pireno -7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido, el compuesto tóxico por excelencia. [25] [ se necesita una mejor fuente ]

Interacción con el ADN

Metabolismo del benzo[ a ]pireno que produce el cancerígeno benzo[ a ]piren-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido.
Un aducto de ADN (en el centro) de benzo[ a ]pireno, el principal mutágeno del humo del tabaco . [26]

Propiamente hablando, B a P es un procarcinógeno , lo que significa que su mecanismo de carcinogénesis depende de su metabolismo enzimático a epóxido de diol de B a P [27] Se intercala en el ADN , y el epóxido electrófilo es atacado por bases de guanina nucleófilas , formando un aducto de guanina voluminoso. [27]

Los estudios de estructura por cristalografía de rayos X y resonancia magnética nuclear han demostrado que esta unión distorsiona el ADN [28] al confundir la estructura de doble hélice del ADN. Esto altera el proceso normal de copia del ADN y causa mutaciones, lo que explica la aparición de cáncer después de la exposición. Este mecanismo de acción es similar al de la aflatoxina, que se une a la posición N7 de la guanina. [29]

Existen indicios de que el epóxido de benzo[ a ]pirenodiol se dirige específicamente al gen protector p53 . [30] Este gen es un factor de transcripción que regula el ciclo celular y, por lo tanto, funciona como un supresor de tumores . Al inducir transversiones de G ( guanina ) a T ( timidina ) en puntos calientes de transversión dentro de p53 , existe la probabilidad de que el epóxido de benzo[ a ]pirenodiol inactive la capacidad de supresión tumoral en ciertas células, lo que conduce al cáncer.

El benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido es el producto cancerígeno de tres reacciones enzimáticas: [31]

  1. El benzo[ a ]pireno se oxida primero por el citocromo P450 1A1 para formar una variedad de productos, incluido el (+)benzo[ a ]pireno-7,8-epóxido. [32]
  2. Este producto es metabolizado por la epóxido hidrolasa , abriendo el anillo epóxido para producir (−)benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol.
  3. El carcinógeno definitivo se forma tras otra reacción con el citocromo P450 1A1 para producir el (+)benzo[ a ]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido. Es este diolepóxido el que se une covalentemente al ADN.

B a P induce el citocromo P450 1A1 (CYP1A1) al unirse al AHR ( receptor de hidrocarburos arílicos ) en el citosol. [33] Al unirse, el receptor transformado se transloca al núcleo donde se dimeriza con ARNT ( translocador nuclear del receptor de hidrocarburos arílicos ) y luego se une a los elementos de respuesta xenobiótica (XRE) en el ADN ubicado aguas arriba de ciertos genes. Este proceso aumenta la transcripción de ciertos genes, en particular CYP1A1 , seguido de un aumento de la producción de proteína CYP1A1. [33] Este proceso es similar a la inducción de CYP1A1 por ciertos bifenilos policlorados y dioxinas . Aparentemente, la actividad de CYP1A1 en la mucosa intestinal impide que grandes cantidades de benzo[ a ]pireno ingerido ingresen a la sangre portal y la circulación sistémica. [34] La expresión intestinal, pero no hepática, de CYP1A1 depende del receptor tipo TOLL 2 ( TLR2 ), [35] que es un receptor eucariota para estructuras de superficie bacterianas como el ácido lipoteicoico .

Además, se ha descubierto que B a P activa un transposón, LINE1 , en humanos. [36]

Reparación por escisión de nucleótidos

Como se ilustra arriba, el (+)benzo[a]pireno-7,8-dihidrodiol-9,10-epóxido (BPDE) forma voluminosos aductos covalentes de ADN con guaninas . La mayoría de estos aductos pueden eliminarse eficientemente del ADN mediante el proceso de reparación por escisión de nucleótidos . [37] Aquellos aductos que no se eliminan pueden causar errores durante la replicación del ADN que conducen a mutaciones cancerígenas .

Véase también

Referencias

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