Belimumab , comercializado bajo la marca Benlysta , es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el factor activador de células B (BAFF), [6] también conocido como estimulador de linfocitos B (BLyS). [7] Está aprobado en Estados Unidos [8] y Canadá, [9] y en la Unión Europea [5] para tratar el lupus eritematoso sistémico y la nefritis lúpica. [10]
Los efectos secundarios más comunes incluyen infecciones bacterianas, como bronquitis (infección en los pulmones) e infección del tracto urinario (estructuras que producen o transportan orina), diarrea y náuseas (sensación de malestar). [5]
Belimumab está indicado para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico activo y la nefritis lúpica activa. [4] [5]
Los efectos adversos comunes notificados con belimumab incluyen náuseas , diarrea y fiebre , así como hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la infusión , que fueron graves en el 0,9 % de los pacientes. Las agencias reguladoras recomiendan que los pacientes sean tratados con un antihistamínico antes de una infusión de belimumab. [11]
Debido a que belimumab es un inmunosupresor , se informaron más infecciones graves y muertes entre los pacientes tratados con el fármaco que entre los tratados con placebo . [12]
No se han realizado estudios de interacción, pero la combinación de belimumab con otros inmunosupresores, especialmente aquellos dirigidos a los linfocitos B , como las terapias anti-CD20 , podría aumentar el riesgo de infecciones graves. Asimismo, no se recomienda la combinación de belimumab con ciclofosfamida intravenosa o vacunas vivas . [4] [11]
Los linfocitos B (células B), que forman parte de la respuesta inmunitaria normal, también son responsables de la respuesta excesivamente agresiva que se observa en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico. Las células B se desarrollan en la médula ósea y continúan madurando periféricamente en los órganos linfoides secundarios y en el intestino. Cuando las células B autoinmunes atacan los propios tejidos del cuerpo, normalmente son destruidas por suicidio celular ( apoptosis ). Los investigadores teorizan que el lupus eritematoso sistémico se produce cuando las células B autoinmunes proliferan y los factores de supervivencia las protegen del suicidio celular. [ cita médica necesaria ]
El factor activador de células B (BAFF), también llamado estimulador de linfocitos B (BLyS), es necesario para el desarrollo y la supervivencia de las células B. En pacientes con lupus eritematoso sistémico, el BAFF se sobreexpresa, lo que puede causar la proliferación y supervivencia de células B autoinmunes. Belimumab se une al BAFF y evita que se una a las células B. Sin BAFF, las células B se suicidan y ya no contribuyen al daño autoinmune del lupus eritematoso sistémico. [ cita médica necesaria ]
La BAFF es secretada por una variedad de células: monocitos y macrófagos ; células del estroma de la médula ósea ; astrocitos en ciertos glioblastomas ; sinoviocitos en la artritis reumatoide; y células epiteliales salivales en el síndrome de Sjögren. Interactúa con tres receptores de membrana en los linfocitos B: [ cita médica requerida ]
Cuando BAFF se une a BAFF-R y BCMA en las células B, aumentan los niveles de Bcl-2 , un factor de supervivencia. Cuando se estimulan los tres receptores BAFF, aumentan los niveles de NF kappa B , que contribuye a la proliferación y diferenciación celular , en el núcleo . [ cita médica necesaria ]
Otro activador de células B similar a BAFF es APRIL ( un ligando inductor de proliferación ), [13] pero APRIL activa solo BCMA y TACI, no BAFF-R. [ cita médica necesaria ]
El belimumab reduce el número de células B circulantes, pero los anticuerpos monoclonales anti-CD20 reducen el número aún más. Es posible que el belimumab se una principalmente al BAFF soluble circulante y, por lo tanto, no induzca la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos que podría esperarse de este anticuerpo de tipo IgG1 . [14] . [ se necesita una mejor fuente ]
El factor activador de células B es una proteína natural que fue descubierta por investigadores de National Jewish Health (anteriormente National Jewish Medical and Research Center) y la Universidad de Colorado , quienes publicaron conjuntamente un artículo que detallaba sus hallazgos en mayo de 1999 y llamaron a la proteína TALL-1 . [15] La misma proteína fue nombrada BAFF en otro artículo publicado en junio de 1999, y en un artículo publicado en julio de ese año, Human Genome Sciences (HGS) se refirió a ella como BLyS (abreviatura de estimulador de linfocitos B). [16] Seis años después, se publicó una investigación que mostraba el papel clave de BLyS en la diferenciación, supervivencia y activación de las células B. [17]
En octubre de 2000, HGS y Cambridge Antibody Technology (CAT) acordaron desarrollar conjuntamente anticuerpos monoclonales dirigidos contra BLyS. En virtud de este acuerdo, CAT identificaría los anticuerpos y HGS seleccionaría los adecuados para su uso en ensayos clínicos. [18] En 2003, los investigadores de CAT informaron que, mediante el uso de la tecnología de visualización de fagos , habían obtenido una serie de más de 1000 anticuerpos distintos, la mitad de los cuales inhibían la unión de BLyS a su receptor. [19] Más tarde ese año, uno de estos anticuerpos fue aislado y caracterizado. Se lo denominó LymphoStat-B y posteriormente se lo llamó belimumab. [20]
En agosto de 2006, HGS y GlaxoSmithKline (GSK) firmaron un acuerdo de desarrollo y comercialización conjunto en virtud del cual HGS llevaría a cabo ensayos de fase III para belimumab con la asistencia de GSK. Las empresas compartirían equitativamente los costos de desarrollo de la fase III/IV, los gastos de ventas y marketing y las ganancias de cualquier producto comercializado en virtud del acuerdo. [18] El 13 de febrero de 2007, HGS y GSK anunciaron el inicio del primero de dos ensayos clínicos de fase III de belimumab en pacientes con lupus eritematoso activo. [21]
Se realizaron dos estudios clínicos de fase III en los que participaron un total de 1684 pacientes con puntuaciones ≥6 en la evaluación SELENA-SLEDAI de la actividad del lupus. El criterio de valoración principal fue una reducción ≥4 en la evaluación SELENA-SLEDAI y varios otros factores después de 52 semanas. Belimumab mejoró significativamente la tasa de respuesta, redujo la actividad de la enfermedad y los brotes graves, y fue bien tolerado. Entre los pacientes tratados con belimumab (10 mg/kg) además de la terapia estándar, el 58 % tuvo puntuaciones SELENA-SLEDAI reducidas en ≥4 puntos durante 52 semanas, en comparación con el 46 % de los pacientes tratados con placebo. [22] [23] Sin embargo, los pacientes afroamericanos o de ascendencia africana no respondieron significativamente a belimumab. [24] [25] [26]
Estos ensayos no incluyeron pacientes con las formas más graves de lupus eritematoso sistémico, que implican daño activo a los riñones o al sistema nervioso central. Los sujetos con enfermedad renal activa se incluyeron en los ensayos de fase II. [27]
Los ensayos clínicos demostraron que el belimumab es seguro para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico, [22] [23] [28] pero la magnitud del beneficio fue pequeña, [8] y los ensayos de fase III excluyeron los casos más graves de lupus eritematoso sistémico, que involucran daño renal y cerebral. Los revisores de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) expresaron su preocupación por el hecho de que el fármaco fuera solo "marginalmente" efectivo y que hubiera más muertes en el grupo de tratamiento. Los defensores dijeron que además de su modesta eficiencia, el belimumab permitió a los pacientes reducir significativamente su uso de corticosteroides . [29]
El belimumab no fue eficaz en los ensayos clínicos de fase II para la artritis reumatoide . [30] Fue moderadamente eficaz en los ensayos de fase II para el síndrome de Sjögren . [31]
En diciembre de 2020, la FDA aprobó el belimumab como tratamiento para la nefritis lúpica en combinación con el tratamiento estándar. [32]
Bajo la marca Benlysta, belimumab recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico en marzo de 2011, [33] a pesar de las preocupaciones entre los miembros del comité asesor de que la mejora de 4 puntos en la escala SELENA-SLEDA era marginal, y a pesar de las reservas sobre muertes adicionales en el grupo de tratamiento. [24] [34] Posteriormente fue aprobado también en Canadá y la Unión Europea. [9] [5]
En febrero de 2023, la FDA le otorgó a belimumab la designación de medicamento huérfano para el posible tratamiento de la esclerosis sistémica . [35] [36]
El belimumab se utiliza principalmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico . Cuando se introdujo en 2011, fue el primer fármaco nuevo aprobado para tratar el lupus en 56 años. [8] Las ventas aumentaron a 31,2 millones de dólares en el primer trimestre de 2012. [37]
El costo total del primer año de tratamiento con belimumab es de 28.000 dólares. [38] El belimumab es mucho más caro que otros medicamentos utilizados para tratar el lupus, entre ellos la prednisona (140 dólares al año), la hidroxicloroquina (132 dólares), el metotrexato oral (432 dólares), la azatioprina (468 dólares) y el micofenolato de mofetilo (1.224 dólares). [38]
En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención calculó el coste del belimumab en 61.200 libras esterlinas por año de vida ajustado por calidad (QALY). Esta cifra es superior al coste normalmente aceptado de 20.000 a 30.000 libras esterlinas por QALY. El fabricante ofreció al Servicio Nacional de Salud del Reino Unido un descuento de una cantidad confidencial, que aún no lo situaba dentro del rango aceptable. [39]
Blisibimod , un inhibidor de BAFF tanto soluble como unido a la membrana, ha demostrado reducciones similares de células B en ensayos clínicos y se está investigando en un estudio clínico de fase II para pacientes con lupus.
BR3-Fc , una proteína de fusión recombinante construida con la porción de unión al ligando extracelular de BAFF-R, bloquea la activación de este receptor por BLyS y se encuentra en una etapa temprana de desarrollo farmacéutico. [40]
El rituximab , un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha sido aprobado para algunas indicaciones. El ocrelizumab , el ofatumumab y los monoclonales anti-CD20 de "tercera generación" están en desarrollo. [ cita requerida ]
Otros fármacos que abordan la hiperactividad de los linfocitos B incluyen atacicept , una proteína de fusión recombinante que se construye con la porción de unión al ligando extracelular de TACI y bloquea la activación de TACI por APRIL y BLyS. No superó un ensayo de fase II para la esclerosis múltiple . [41] [42]
