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factor activador de células B

El factor activador de células B ( BAFF ), también conocido como miembro de la superfamilia del ligando del factor de necrosis tumoral 13B y CD257 , entre otros nombres, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TNFSF13B . [5] [6] BAFF también se conoce como estimulador de linfocitos B (BLyS) y ligando expresado en leucocitos relacionado con TNF y APOL (TALL-1) y molécula similar a TNF derivada de células dendríticas (antígeno CD257; grupo de diferenciación 257 ).

Estructura y función

BAFF es una citoquina que pertenece a la familia de ligandos del factor de necrosis tumoral (TNF). Esta citocina es un ligando para los receptores TNFRSF13B /TACI, TNFRSF17 /BCMA y TNFRSF13C /BAFF-R. Esta citocina se expresa en células del linaje de células B y actúa como un potente activador de células B. También se ha demostrado que desempeña un papel importante en la proliferación y diferenciación de las células B. [7]

BAFF es una glicoproteína peptídica de 285 aminoácidos de longitud que se somete a glicosilación en el residuo 124. Se expresa como una proteína transmembrana de tipo II unida a la membrana [6] en varios tipos de células, incluidos monocitos , células dendríticas y células del estroma de la médula ósea. La forma transmembrana se puede escindir de la membrana, generando un fragmento de proteína soluble. Las concentraciones de BAFF en estado estacionario dependen de las células B y también de la expresión de los receptores de unión a BAFF. [8] BAFF es el ligando natural de tres receptores del factor de necrosis tumoral no convencionales llamados BAFF-R (BR3), TACI (activador transmembrana y modulador de calcio e interactuante del ligando de ciclofilina) y BCMA (antígeno de maduración de células B), todos los cuales tienen diferentes afinidades vinculantes para él. Estos receptores se expresan principalmente en linfocitos B maduros y su expresión varía dependiendo de la maduración de las células B (TACI también se encuentra en un subconjunto de células T y BCMA en células plasmáticas ). BAFF-R participa en la regulación positiva durante el desarrollo de las células B. [9] TACI se une peor ya que su afinidad es mayor por una proteína similar a BAFF, llamada ligando inductor de proliferación (APRIL). BCMA muestra un fenotipo de unión intermedia y funcionará con BAFF o APRIL en diversos grados. La señalización a través de BAFF-R y BCMA estimula a los linfocitos B a proliferar y contrarrestar la apoptosis . Todos estos ligandos actúan como homotrímeros (es decir, tres de la misma molécula) interactuando con receptores homotriméricos, [10] aunque se sabe que BAFF es activo como hetero u homotrímero (puede agregarse en 60 meros dependiendo de la estructura primaria de la proteína). [11]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor activador de células B interactúa con TNFRSF13B , [12] [13] TNFSF13 , [14] TNFRSF13C , [15] [16] y TNFRSF17 . [17] [18]

La interacción entre BAFF y BAFF-R activa las vías de señalización de NF-κB clásicas y no canónicas . Esta interacción desencadena señales esenciales para la formación y el mantenimiento de las células B, por lo que es importante para la supervivencia de las células B. [8]

Producción recombinante

El BLyS humano se ha expresado y purificado en E. Coli. La proteína BLyS en las bacterias diseñadas puede representar hasta el 50% del contenido total de proteínas de la bacteria y aún conserva actividad después de un procedimiento de purificación. [19]

Significación clínica

Como inmunoestimulante, BAFF (BLyS, TALL-1) es necesario para mantener la inmunidad normal. Un nivel inadecuado de BAFF no activará las células B para producir suficiente inmunoglobulina y provocará inmunodeficiencia.

Un nivel excesivo de BAFF provoca una producción anormalmente alta de anticuerpos, lo que provoca lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y muchas otras enfermedades autoinmunes. [20] La sobreexpresión de BAFF también se correlaciona con una mayor inmunidad humoral contra la infección por malaria. [21]

Belimumab (Benlysta) es un anticuerpo monoclonal desarrollado por Human Genome Sciences y GlaxoSmithKline , con un importante aporte de descubrimiento por parte de Cambridge Antibody Technology , que reconoce e inhibe específicamente la actividad biológica del estimulador de linfocitos B (BLyS) y se encuentra en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades sistémicas. lupus eritematoso y otras enfermedades autoinmunes. [22]

BAFF se ha encontrado en biopsias de trasplante renal con rechazo agudo y se correlaciona con la apariencia C4d . [23] Los niveles elevados de BAFF pueden iniciar la inmunidad de las células B y T alorreactivas y, por lo tanto, pueden promover el rechazo del aloinjerto. Un nivel más bajo de transcripciones de BAFF (o un nivel más alto de BAFF soluble) muestra un mayor riesgo de producir anticuerpos específicos del donante en los pacientes investigados. Los anticuerpos específicos del donante se unen con alta afinidad al endotelio vascular del injerto y activan el complemento . Este proceso resulta en infiltración de neutrófilos , hemorragia , depósito de fibrina y agregación plaquetaria . [24] Dirigirse a las interacciones BAFF-R puede proporcionar nuevas posibilidades terapéuticas en el trasplante .

Anthera Pharmaceuticals está desarrollando blisibimod , un inhibidor de la proteína de fusión de BAFF , también principalmente para el tratamiento del lupus eritematoso sistémico. [25]

BAFF también puede ser un nuevo mediador de la inflamación relacionada con los alimentos. [26] Hay niveles más altos de BAFF en pacientes no atópicos en comparación con los atópicos, y no existe ninguna correlación entre BAFF e IgE, lo que sugiere que BAFF podría estar particularmente involucrado en reacciones no mediadas por IgE. [27] En pacientes con enfermedad celíaca, los niveles séricos de BAFF se reducen después de una dieta sin gluten. [28] La misma reducción podría estar presente en la recientemente definida “sensibilidad al gluten no celíaca” (una reacción al gluten que provoca casi los mismos síntomas de la enfermedad celíaca y podría afectar hasta el 20% de individuos aparentemente sanos. [29] [30 ] ) BAFF también es un inductor específico de la resistencia a la insulina y puede ser un fuerte vínculo entre la inflamación y la diabetes o la obesidad. [31] [32] BAFF da al organismo una especie de señal de peligro y normalmente, según las teorías evolutivas, cada ser humano responde al peligro activando genes ahorradores para almacenar grasa y evitar morir de hambre. BAFF comparte muchas actividades con PAF (factor activador de plaquetas) y ambos son marcadores de reacciones no mediadas por IgE en la reactividad alimentaria. [27]

Referencias

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Otras lecturas

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