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Aducanumab

Aducanumab , vendido bajo la marca Aduhelm , es un anticuerpo monoclonal diseñado para tratar la enfermedad de Alzheimer . [2] [3] Es un anticuerpo monoclonal [3] [2] que se dirige a las formas agregadas (placa) [4] [5] de beta amiloide (Aβ) que se encuentran en los cerebros de las personas con enfermedad de Alzheimer para reducir su acumulación. [6] [7] Fue desarrollado por Biogen y Eisai . [8] Aducanumab se administra mediante infusión intravenosa . [2]

El aducanumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en junio de 2021, [9] en una decisión controvertida que provocó la dimisión de tres asesores de la FDA ante la ausencia de pruebas de que el medicamento sea eficaz. [10] [11] [12] La FDA declaró que representa un tratamiento pionero en su tipo aprobado para la enfermedad de Alzheimer y que es el primer tratamiento nuevo aprobado para el Alzheimer desde 2003. [3] La aprobación del aducanumab es controvertida por numerosas razones, entre ellas los resultados ambiguos de los ensayos clínicos en cuanto a la eficacia , el elevado coste del medicamento y la altísima tasa de acontecimientos adversos graves . [13] [12] La FDA lo considera un medicamento de primera clase . [14]

En noviembre de 2020, un panel de expertos externos de la FDA concluyó que un estudio fundamental de aducanumab no mostró evidencia sólida de que el medicamento funcionara, citando una eficacia cuestionable y múltiples señales de alerta encontradas con el análisis de datos. [15] También hubo riesgos de salud significativos asociados con el medicamento; se encontró hinchazón o sangrado cerebral en el 41% de los pacientes inscritos en los estudios. [16] Sin embargo, el medicamento fue aprobado bajo la vía de aprobación acelerada de la FDA , y la FDA requiere que Biogen realice revisiones de seguimiento para asegurar que el medicamento sea un tratamiento seguro y eficaz para la enfermedad de Alzheimer. [3] [17] Se le pidió a la Oficina del Inspector General, Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. que investigara la interacción entre la compañía farmacéutica y la FDA antes de la aprobación del medicamento. [18]

Biogen abandonó el fármaco en enero de 2024 por razones económicas. [19]

Usos médicos

En EE. UU., Aducanumab está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [3] [2] En julio de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) limitó la indicación a personas con deterioro cognitivo leve o etapa de demencia leve de la enfermedad, la población en la que se inició el tratamiento en ensayos clínicos. [2]

Mecanismo de acción

El aducanumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 que se une a la proteína beta amiloide en los aminoácidos 3 a 7, lo que se postula que resulta en una desaceleración de la progresión de la enfermedad de Alzheimer. [5] El mecanismo se basa en la hipótesis amiloide , que postula que las proteínas amiloides causan la enfermedad de Alzheimer, por lo tanto, la eliminación del amiloide debería desacelerar la progresión de la enfermedad. [7]

Se está investigando activamente cómo el anticuerpo accede a las placas. Un mecanismo sugiere que las placas están expuestas al lumen de los vasos sanguíneos y el anticuerpo accede a las placas desde el lado del lumen. [20] Esto supone que la placa se formó como resultado de una barrera hematoencefálica permeable y también puede explicar por qué hay hemorragia después de que se eliminan las placas. [21]

Efectos adversos

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia son: [2]

Historia

Aducanumab fue desarrollado por Biogen Inc. , que licenció el medicamento candidato a Neurimmune, quien lo descubrió con la Universidad de Zurich . [22] [23]

Ensayos clínicos

Los resultados provisionales del segundo estudio de fase I del medicamento se informaron en marzo de 2015. [24]

En agosto de 2016 se publicó un estudio de fase Ib, basado en un año de "infusiones intravenosas mensuales" de aducanumab, que escanea el cerebro para medir las placas amiloides . [5] Los ensayos de fase II no fueron requeridos por la FDA y no fueron realizados por Biogen, una decisión que recibió críticas de algunos expertos. [25] [26]

Los ensayos clínicos de fase III estaban en curso en septiembre de 2016, [5] pero se cancelaron en marzo de 2019, después de que los datos preliminares de dos ensayos de fase III sugirieran que no cumpliría con el criterio de valoración principal. [27] [28] [29] Si bien los estudios de imágenes habían demostrado que el aducanumab redujo la acumulación de placa amiloide, un criterio de valoración sustituto para el tratamiento del Alzheimer, [30] [31] no había cumplido significativamente con sus criterios de valoración principales con respecto a la función cognitiva y el deterioro mental. [32]

El 22 de octubre de 2019, Biogen anunció que reiniciaría el proceso de aprobación de la FDA para aducanumab, afirmando que el análisis de un conjunto de datos más amplio de sus ensayos de fase 3 [33] [34] [35] mostró que el fármaco redujo el deterioro clínico en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana cuando se administró en dosis más altas. [36] En un ensayo, "EMERGE", (NCT02484547), un análisis dividido por dosis indicó que las dosis altas redujeron la tasa de deterioro en un 22% en comparación con el placebo. Sin embargo, un ensayo idéntico, "ENGAGE", no logró replicar esto, con una reducción no significativa del 2% en el deterioro en comparación con el placebo. Los investigadores habían teorizado que la diferencia podría haberse derivado de un cambio en el protocolo que afectó a más participantes del estudio posterior EMERGE que a los participantes del estudio anterior ENGAGE. [30] [37] [38] La FDA aceptó la solicitud de licencia biológica (BLA) de aducanumab de Biogen el 7 de agosto de 2020 con una revisión prioritaria. [39]

Revisión y aprobación de la FDA

En noviembre de 2020, un panel de expertos externos del Comité Asesor del Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA concluyó que un estudio fundamental sobre aducanumab no mostró "evidencia sólida" de que el medicamento funcionara, junto con posibles problemas de seguridad, y sugirió que la FDA no aprobara aducanumab, citando una eficacia cuestionable y múltiples "banderas rojas" encontradas con el análisis de datos. [15] [13]

El aducanumab fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en junio de 2021, [3] [9] [17] y fue el primer tratamiento para el Alzheimer en recibir aprobación a través de una vía acelerada. [40]

Cobertura en Estados Unidos

En abril de 2022, el Centro de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS) finalizó una decisión de cobertura para aducanumab. La cobertura para aducanumab se limitará a las personas que participen en ensayos controlados aleatorios para confirmar la eficacia y seguridad para la población de Medicare. [41] [42]

Reseña europea

En diciembre de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) rechazó el uso médico de aducanumab en la Unión Europea . [43] [44] [45] En abril de 2022, Biogen retiró su solicitud de autorización de comercialización de aducanumab (Aduhelm) para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [46]

Abandono

En marzo de 2022, Eisai cedió el control total sobre las decisiones de marketing a Biogen, conservando únicamente los derechos sobre regalías parciales. [8]

En enero de 2024, Biogen anunció que, por razones financieras, daría por finalizado el estudio clínico posterior a la comercialización (llamado "ENVISION"), abandonaría el desarrollo comercial de Aduhelm, rescindiría su contrato de arrendamiento de derechos de patente de Neurimmune y redirigiría recursos a sus otros tratamientos para el Alzheimer. [47] Se espera que la disponibilidad continúe para los pacientes comerciales existentes hasta noviembre de 2024. [48]

Sociedad y cultura

Eficacia

La aprobación del medicamento en junio de 2021 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) fue controvertida porque los ensayos clínicos arrojaron resultados contradictorios sobre su eficacia. [13] [15] [49] [50] [51] Las críticas específicas a la aprobación incluyeron: evidencia insuficiente de eficacia, que el medicamento ofrece falsas esperanzas y que el alto costo afectará negativamente las finanzas de los pacientes y el presupuesto de Medicare. [52] [13]

Diez de los once expertos externos que habían trabajado en el Comité Asesor del Sistema Nervioso Central y Periférico de la FDA votaron en noviembre de 2020 en contra de la aprobación del aducanumab. [11] [12] [49] [53] Poco después de que se anunciara la aprobación a principios de junio de 2021, tres de los panelistas que habían votado en contra de la aprobación del aducanumab dimitieron en protesta. [11] [49] [53] [54] [55] Uno de los panelistas que dimitió dijo que la medida de la FDA era "probablemente la peor decisión de aprobación de un fármaco en la historia reciente de Estados Unidos". [11] [56]

Preocupaciones sobre el proceso

Public Citizen [57] y el Instituto de Revisión Clínica y Económica criticaron la aprobación. [58]

El senador Joe Manchin criticó duramente la decisión y dijo que la directora interina de la FDA, Janet Woodcock , "debería ser reemplazada rápidamente". [59] Según The New York Times , el proceso de revisión del medicamento "tomó varios giros inusuales, incluida la decisión de la FDA de trabajar mucho más de cerca con Biogen de lo que es típico en una revisión regulatoria". [60] Según un informe de 2022 publicado por dos comités de la Cámara, [61] la FDA y Biogen trabajaron en conjunto para recibir una aprobación acelerada a un costo para los pacientes de $ 56,000 al año. [62]

Los funcionarios de la FDA se reunieron con "ejecutivos de Biogen" a través de "canales secretos" en los meses previos a la aprobación de Aducanumab por parte de la FDA. [63] [64]

En julio de 2021, la comisionada interina de la FDA, Janet Woodcock, solicitó que la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. realizara una revisión independiente de las interacciones entre los funcionarios de la FDA y los representantes de Biogen antes de la aprobación del aducanumab por parte de la FDA. [18] [63] Se informó que la OIG también investigará la "vía de aprobación acelerada, el mecanismo regulatorio" que utilizó la FDA para aprobar el aducanumab a pesar de los "datos contradictorios sobre si realmente podría frenar el deterioro mental de los pacientes con Alzheimer". [65]

Los grupos de defensa de los pacientes habían presionado fuertemente para la aprobación del medicamento para una enfermedad debilitante con muy pocas opciones de terapia. [51] Grupos de defensa como la Asociación de Alzheimer , [66] la Sociedad de Alzheimer de Canadá , [67] y la Fundación de Alzheimer de Estados Unidos [68] también estaban a favor de la decisión. La Asociación de Alzheimer niega que su apoyo a aducanumab haya sido influenciado por los al menos $1.4 millones que recibieron desde 2018 de Biogen y Eisai . [69]

En diciembre de 2022, se publicó una investigación del Congreso realizada por el Comité de Supervisión y Reforma de la Cámara de Representantes y el Comité de Energía y Comercio de la Cámara de Representantes que encontró que la FDA había roto sus propios protocolos al revisar y aprobar aducanumab. [70] La investigación encontró que la FDA había celebrado reuniones no reportadas y no logró obtener un consenso interno antes de entablar una colaboración con el fabricante de medicamentos. [70] La FDA también le dio al medicamento una etiqueta amplia, lo que le permitió ser utilizado en todos los pacientes con Alzheimer independientemente de la gravedad, a pesar de que solo se había probado en personas con Alzheimer temprano y síntomas leves. [70] El informe también cuestionó la decisión de la agencia de cambiar abruptamente de la vía de aprobación tradicional a la vía de aprobación acelerada para otorgar la aprobación en la etiqueta del medicamento a una amplia población de pacientes. [70]

La investigación también informó sobre preocupaciones relacionadas con los "agresivos planes de lanzamiento y marketing" de Biogen. Obtuvieron documentos que muestran que la compañía estimó un ingreso máximo de $18 mil millones por año con un precio inicial de $56,000 por el tratamiento del paciente por año, a pesar de lo que los Comités describieron como "una falta de beneficio clínico demostrado en una amplia población". Los documentos muestran que Biogen estimó que aducanumab costaría al programa Medicare $12 mil millones por año y que los pacientes de Medicare incurrirían en costos de bolsillo que podrían representar hasta el 20% de sus ingresos. [61] Consciente de que el alto precio provocaría "rechazo" de los pagadores y proveedores, "Biogen desarrolló una narrativa externa sobre el valor del fármaco para venderlo a los pacientes y al público". Según el informe, Biogen sabía que su precio de lanzamiento de $56,000 era "injustificadamente alto", pero los ejecutivos de la compañía querían "hacer historia" y "establecer a Aduhelm como uno de los principales lanzamientos farmacéuticos de todos los tiempos". Los resultados mostraron que Biogen estimó que entre 2020 y 2024 gastaría más de 3.300 millones de dólares en ventas y marketing, [70] más del doble de los costos de desarrollo del fármaco. [71]

Economía y costos

Se estima que el tratamiento con aducanumab cuesta 56.000 dólares al año, y el director ejecutivo de Biogen afirmó que mantendrían este precio durante al menos cuatro años. [72] [73] Los investigadores de la Kaiser Family Foundation (KFF) dijeron que una estimación conservadora del costo para Medicare sería de 29.000 millones de dólares en un año. Esto se basa en 500.000 pacientes de Medicare que potencialmente recibirían Aduhelm. Para poner esto en perspectiva, en 2019, "el gasto total de Medicare para todos los medicamentos administrados por médicos alcanzó los 37.000 millones de dólares". [74] [75] Para los pacientes con seguro médico aplicable y/o Medicare, el medicamento es un medicamento de especialidad de nivel 5. [76] [77] y el copago para dicha terapia sería de unos 11.500 dólares anuales. [78] [11] Se requiere una tomografía por emisión de positrones (PET) cerebral inicial para detectar la presencia de beta amiloide; desde 2013, no ha sido cubierto por Medicare, [79] [80] y a partir de 2018, puede costar entre $2,250 y $10,700. [81] En noviembre de 2021, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid (CMS), anunciaron un aumento del 14% en las primas de la Parte B de Medicare para 2022 en respuesta al costo esperado de Aduhelm. [82] El precio anual de Aduhelm y el controvertido proceso de aprobación de la FDA de 2021 dieron como resultado el lanzamiento de una investigación por parte de la Cámara de Representantes de los Estados Unidos, el Comité de Supervisión y Reforma y el Comité de Energía y Comercio , convirtiendo a Aduhelm en el "niño modelo" de la campaña de Elijah Cummings Lower Drug Costs Now Act (HR3). [75] [72] Para diciembre de 2021, Biogen anunció un recorte del precio del 50% para Aduhelm, de $56,000 a $28,200; Esto no tendría ningún impacto en el coste de los escáneres cerebrales. [83]

Ventas

Las ventas del medicamento son mucho menores a las predicciones de los analistas. [84] En septiembre de 2021, solo unas 100 personas habían recibido el fármaco, [84] muy por debajo de las 10.000 que se necesitarían a finales de 2021 para cumplir con las expectativas de Wall Street sobre los ingresos de Biogen. [85]

Nombres

Aducanumab es el nombre común internacional . [86]

Referencias

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