El grupo saliente X suele ser cloruro , bromuro o yoduro , pero también son posibles los grupos triflato y acetiloxi . X = Cl suele dar lugar a reacciones lentas.
El acoplamiento de Negishi se utiliza comúnmente en el campo de la síntesis total como un método para formar selectivamente enlaces CC entre intermediarios sintéticos complejos. La reacción permite el acoplamiento de átomos de carbono sp 3 , sp 2 y sp , (ver hibridación orbital ) que lo hacen algo inusual entre las reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio . Los organocincos son sensibles a la humedad y al aire , por lo que el acoplamiento de Negishi debe realizarse en un entorno libre de oxígeno y agua, un hecho que ha dificultado su uso en relación con otras reacciones de acoplamiento cruzado que requieren condiciones menos robustas (es decir, la reacción de Suzuki). Sin embargo, los organocincos son más reactivos que los organoestannanos y los organoboratos, lo que se correlaciona con tiempos de reacción más rápidos.
Negishi y colaboradores investigaron originalmente el acoplamiento cruzado de reactivos de organoaluminio en 1976 empleando inicialmente Ni y Pd como catalizadores de metales de transición, pero notaron que el Ni resultó en la descomposición de la estereoespecificidad mientras que el Pd no. [6] Transición de especies de organoaluminio a compuestos de organocinc Negishi y colaboradores informaron el uso de complejos de Pd en reacciones de acoplamiento de organocinc y llevaron a cabo estudios de métodos, desarrollando eventualmente las condiciones de reacción en las que se utilizan comúnmente hoy. [7] Junto con Richard F. Heck y Akira Suzuki , El-ichi Negishi fue co-receptor del Premio Nobel de Química en 2010, por su trabajo sobre "acoplamientos cruzados catalizados por paladio en síntesis orgánica".
Mecanismo de reacción
Se cree que el mecanismo de reacción procede a través de una vía de acoplamiento cruzado catalizada por Pd estándar, comenzando con una especie de Pd(0), que se oxida a Pd(II) en un paso de adición oxidativa que involucra la especie de organohaluro. [8] Este paso procede con haluros de arilo, vinilo, alquinilo y acilo, acetatos o triflatos, con sustratos que siguen tasas relativas de adición oxidativa estándar (I>OTf>Br>>Cl). [9]
El mecanismo real de la adición oxidativa no está resuelto, aunque existen dos vías probables. Se cree que una vía procede a través de un mecanismo similar al S N 2 que da como resultado una estereoquímica invertida. La otra vía procede a través de una adición concertada y conserva la estereoquímica.
Mecanismos de adición oxidativa
Aunque las adiciones son cis, el complejo Pd(II) se isomeriza rápidamente al complejo trans. [10]
A continuación, se produce el paso de transmetalación , donde el reactivo de organocinc intercambia su sustituyente orgánico con el haluro en el complejo Pd(II), generando el complejo trans-Pd(II) y una sal de haluro de zinc. El sustrato de organocinc puede ser arilo, vinilo, alilo, bencilo, homoalilo u homopropargilo. [8] La transmetalación suele ser limitante de la velocidad y aún no se ha alcanzado una comprensión mecanicista completa de este paso, aunque varios estudios han arrojado luz sobre este proceso. Las especies de alquilcinc forman especies de zincato de orden superior antes de la transmetalación, mientras que las especies de arilcinc no lo hacen. [11] Tanto ZnXR como ZnR 2 se pueden utilizar como reactivos, y se sabe que Zn prefiere cuatro complejos coordinados, lo que significa que los complejos de Zn coordinados con disolventes, como ZnXR(disolvente) 2, no se pueden descartar a priori . [12] Los estudios indican que existen equilibrios competitivos entre los complejos de organopaladio de bis alquilo cis y trans, pero que el único intermedio productivo es el complejo cis. [13] [14]
Generación de especies activas mediante isomería cis/trans
El último paso en la vía catalítica del acoplamiento de Negishi es la eliminación reductora , que se cree que se lleva a cabo a través de un estado de transición de tres coordenadas , lo que produce el producto orgánico acoplado y regenera el catalizador Pd(0). Para que se produzca este paso, debe formarse el complejo de organopaladio cis-alquilado mencionado anteriormente. [15]
Mecanismo de eliminación reductiva
Tanto los haluros de organocinc como los compuestos de diorganocinc pueden utilizarse como materiales de partida. En un sistema modelo se descubrió que en la etapa de transmetalación los primeros dan el aducto cis R-Pd-R', lo que da lugar a una rápida eliminación reductora del producto, mientras que los segundos dan el aducto trans, que primero debe pasar por una isomerización trans-cis lenta . [13]
Una reacción secundaria común es el homoacoplamiento. En un sistema modelo de Negishi se descubrió que la formación del homoacoplamiento era el resultado de una segunda reacción de transmetalación entre el intermedio diarilmetálico y el haluro de arilmetálico: [16]
Ar–Pd–Ar' + Ar'–Zn–X → Ar'–Pd–Ar' + Ar–Zn–X
Ar'–Pd–Ar' → Ar'–Ar' + Pd(0) (homoacoplamiento)
Ar–Zn–X + H 2 O → Ar–H + HO–Zn–X (reacción acompañada de deshalogenación )
Los sistemas catalizados por níquel pueden operar bajo diferentes mecanismos dependiendo de los socios de acoplamiento. A diferencia de los sistemas de paladio que involucran solo Pd0 o PdII , los sistemas catalizados por níquel pueden involucrar níquel de diferentes estados de oxidación. [17] Ambos sistemas son similares en el sentido de que involucran pasos elementales similares: adición oxidativa, transmetalación y eliminación reductiva. Ambos sistemas también tienen que abordar problemas de eliminación de β-hidruro y la difícil adición oxidativa de electrófilos de alquilo. [18]
En el caso de los electrófilos de alquilo no activados, un mecanismo posible es el de transmetalación inicial. En este mecanismo, las especies de alquilzinc primero se transmetalarían con el catalizador de níquel. Luego, el níquel abstraería el haluro del haluro de alquilo, lo que daría lugar al radical alquilo y a la oxidación del níquel después de la adición del radical. [19]
Un factor importante a tener en cuenta al considerar el mecanismo de un acoplamiento cruzado catalizado por níquel es que la eliminación reductiva es fácil a partir de especies de Ni III , pero muy difícil a partir de especies de Ni II . Kochi y Morrell aportaron pruebas de ello al aislar el complejo de Ni II Ni(PEt 3 ) 2 (Me)( o -tolyl), que no experimentó una eliminación reductiva lo suficientemente rápido como para participar en este paso elemental. [20]
Alcance
El acoplamiento Negishi se ha aplicado a las siguientes síntesis ilustrativas:
Los ejemplos de acoplamientos de Negishi catalizados con níquel incluyen los sistemas sp 2 -sp 2 , sp 2 -sp 3 y sp 3 -sp 3 . En el sistema estudiado por primera vez por Negishi, el acoplamiento cruzado arilo-arilo fue catalizado por Ni(PPh 3 ) 4 generado in situ a través de la reducción de Ni(acac) 2 con PPh3 y (i-Bu) 2 AlH. [26]
También se han desarrollado variaciones para permitir el acoplamiento cruzado de los grupos arilo y alquenilo. En la variación desarrollada por Knochel et al., se hicieron reaccionar bromuros de arilo y cinc con triflatos de vinilo y haluros de vinilo. [27]
Las reacciones entre centros sp 3 -sp 3 suelen ser más difíciles; sin embargo, la adición de un ligando insaturado con un grupo atractor de electrones como cocatalizador mejoró el rendimiento en algunos sistemas. Se cree que la coordinación añadida del ligando insaturado favorece la eliminación reductiva en lugar de la eliminación con β-hidruro. [28] [29] Esto también funciona en algunos sistemas alquil-arilo. [30]
Existen varias variantes asimétricas y muchas utilizan ligandos Pybox. [31] [32] [33]
Aplicaciones industriales
El acoplamiento de Negishi no se emplea con tanta frecuencia en aplicaciones industriales como sus primas, la reacción de Suzuki y la reacción de Heck , principalmente como resultado de la sensibilidad al agua y al aire de los reactivos de arilo o alquilo de zinc requeridos. [34] [35] En 2003, Novartis empleó un acoplamiento de Negishi en la fabricación de PDE472, un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 4D, que se estaba investigando como fármaco principal para el tratamiento del asma . [36] El acoplamiento de Negishi se utilizó como alternativa a la reacción de Suzuki, proporcionando rendimientos mejorados, 73% en una escala de 4,5 kg, del intermedio sintético de benzodioxazol deseado. [37]
Síntesis del intermedio sintético de benzodioxazol
Aplicaciones en síntesis total
Si bien el acoplamiento de Negishi rara vez se utiliza en la química industrial, como resultado de la sensibilidad al agua y al oxígeno antes mencionada, encuentra un amplio uso en el campo de la síntesis total de productos naturales . La mayor reactividad en relación con otras reacciones de acoplamiento cruzado hace que el acoplamiento de Negishi sea ideal para unir intermediarios complejos en la síntesis de productos naturales. [8] Además, el Zn es más respetuoso con el medio ambiente que otros metales como el Sn utilizado en el acoplamiento de Stille . El acoplamiento de Negishi históricamente no se utiliza tanto como el acoplamiento de Stille o Suzuki. Cuando se trata de procesos de acoplamiento de fragmentos, el acoplamiento de Negishi es particularmente útil, especialmente cuando se compara con las reacciones de acoplamiento de Stille y Suzuki antes mencionadas. [38] El principal inconveniente del acoplamiento de Negishi, además de su sensibilidad al agua y al oxígeno, es su relativa falta de tolerancia al grupo funcional en comparación con otras reacciones de acoplamiento cruzado. [39]
La (−)-stemoamida es un producto natural que se encuentra en los extractos de raíz de ''Stemona tuberosa''. Estos extractos se han utilizado en la medicina popular japonesa y china para tratar trastornos respiratorios, y la (−)-stemoamida también es un antihelmíntico. Somfai y colaboradores emplearon un acoplamiento de Negishi en su síntesis de (−)-stemoamida. [40] La reacción se implementó a mitad de la síntesis, formando un enlace sp 3 -sp 2 cc entre el éster β,γ-insaturado y un dieno intermedio 4 con un rendimiento del 78% del producto 5 . Somfai completó la síntesis total estereoselectiva de (−)-stemoamida en 12 pasos con un rendimiento general del 20%.
Síntesis de (−)-stemoamida
Kibayashi y colaboradores utilizaron el acoplamiento Negishi en la síntesis total de Pumiliotoxina B. La Pumiliotoxina B es uno de los principales alcaloides tóxicos aislados de Dendrobates pumilio, una rana venenosa panameña. Estos alcaloides tóxicos muestran efectos moduladores en los canales de sodio dependientes del voltaje , lo que resulta en actividad cardiotónica y miotónica. [41] Kibayashi empleó el acoplamiento Negishi en la etapa tardía de la síntesis de Pumiliotoxina B, acoplando un carbono sp3 homoalílico en la indolizidina 6 de alquilideno de zinc con el yoduro de (E)-vinilo 7 con un rendimiento del 51%. Luego se obtuvo el producto natural después de la desprotección. [42]
Síntesis de pumiliotoxina B
El ácido δ-trans-tocotrienoico aislado de la planta Chrysochlamys ulei es un producto natural que inhibe la ADN polimerasa β (pol β), que repara el ADN mediante la escisión de bases. La inhibición de la pol B junto con otros fármacos quimioterapéuticos puede aumentar la citotoxicidad de estos quimioterapéuticos, lo que conduce a dosis efectivas más bajas. El acoplamiento de Negishi se implementó en la síntesis de ácido δ-trans-tocotrienoico por Hecht y Maloney acoplando el reactivo sp 3 homopropargyl zinc 8 con yoduro de vinilo sp 2 9. [43] La reacción procedió con un rendimiento cuantitativo, acoplando fragmentos a mitad de la síntesis en ruta al producto natural sintetizado estereoselectivamente ácido δ-trans-tocotrienoico.
Síntesis del ácido δ-trans-tocotrienoico
Smith y Fu demostraron que su método para acoplar nucleófilos secundarios con electrófilos de alquilo secundarios podría aplicarse a la síntesis formal de α-cembra-2,7,11-trieno-4,6-diol, un objetivo con actividad antitumoral. Alcanzaron un rendimiento del 61% en una escala de gramos utilizando su método para instalar un grupo iso -propilo. Este método sería altamente adaptable en esta aplicación para la diversificación y la instalación de otros grupos alquilo para permitir estudios de relación estructura-actividad (SAR). [44]
Kirschning y Schmidt aplicaron el acoplamiento cruzado de Negishi catalizado con níquel a la primera síntesis total de carolactona. En esta aplicación, lograron un rendimiento del 82 % y una relación de conversión de 10:1. [45]
Preparación de precursores de organocinc
Se puede acceder a los reactivos de alquilzinc a partir de los bromuros de alquilo correspondientes utilizando yodo en dimetilacetamida (DMAC). [46] El I 2 catalítico sirve para activar el zinc hacia la adición nucleofílica.
Los aril-zinc se pueden sintetizar utilizando condiciones de reacción suaves a través de un intermedio tipo Grignard . [47]
Los organocincos también pueden generarse in situ y usarse en un procedimiento de un solo recipiente como lo demostraron Knochel et al. [48] .
Lectura adicional
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Enlaces externos
El acoplamiento Negishi en www.organic-chemistry.org
![{\displaystyle {\begin{matrix}{}\\{\ce {Ar-I->[{\begin{matrix}{\ce {iPrMgCl}}\\{\text{THF}}\end{matrix}}][{\ce {ZnBr2}}]Ar-ZnBr}}\end{matrix}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/207cdded6086749bdb7e5dd64cf22c29306ff367 "Preparación del reactivo de arilzinc")