La sustitución nucleofílica bimolecular ( S N 2 ) es un tipo de mecanismo de reacción común en la química orgánica . En la reacción S N 2 , un nucleófilo fuerte forma un nuevo enlace con un átomo de carbono hibridado sp 3 a través de un ataque por la parte posterior, mientras que el grupo saliente se separa del centro de reacción de manera concertada (es decir, simultánea).
El nombre S N 2 hace referencia al símbolo de Hughes-Ingold del mecanismo: "S N " indica que la reacción es una sustitución nucleofílica y "2" que se produce a través de un mecanismo bimolecular , lo que significa que ambas especies reaccionantes están implicadas en el paso que determina la velocidad . Lo que distingue a S N 2 del otro tipo principal de sustitución nucleofílica, la reacción S N 1 , es que el desplazamiento del grupo saliente, que es el paso que determina la velocidad, es independiente del ataque nucleofílico en S N 1.
La reacción S N 2 puede considerarse como un análogo en química orgánica de la sustitución asociativa del campo de la química inorgánica .
La reacción ocurre con mayor frecuencia en un centro de carbono sp3 alifático con un grupo saliente electronegativo y estable unido a él, que con frecuencia es un halógeno (a menudo denominado X). La formación del enlace C–Nu, debido al ataque del nucleófilo (denotado Nu), ocurre de manera concertada con la ruptura del enlace C–X. La reacción ocurre a través de un estado de transición en el que el centro de reacción es pentacoordinado y aproximadamente hibridado sp2 .
La reacción S N 2 puede considerarse como una interacción HOMO–LUMO entre el nucleófilo y el sustrato. La reacción ocurre solo cuando el orbital de par solitario ocupado del nucleófilo dona electrones al orbital antienlazante σ* vacío entre el carbono central y el grupo saliente . A lo largo de la reacción, se forma un orbital p en el centro de reacción como resultado de la transición de los orbitales moleculares de los reactivos a los de los productos. [1]
Para lograr una superposición orbital óptima, el nucleófilo ataca 180° con respecto al grupo saliente, lo que da como resultado que el grupo saliente sea empujado hacia el lado opuesto y el producto se forme con inversión de la geometría tetraédrica en el átomo central.
Por ejemplo, la síntesis de macrocidina A, un metabolito fúngico , implica un paso de cierre de anillo intramolecular a través de una reacción S N 2 con un grupo fenóxido como nucleófilo y un haluro como grupo saliente, formando un éter . [2] Reacciones como esta, con un alcóxido como nucleófilo, se conocen como síntesis de éter de Williamson .
Si el sustrato que está experimentando la reacción S N 2 tiene un centro quiral , entonces puede ocurrir una inversión de configuración ( estereoquímica y actividad óptica ); esto se llama inversión de Walden . Por ejemplo, el 1-bromo-1-fluoroetano puede sufrir un ataque nucleofílico para formar 1-fluoroetano-1-ol, siendo el nucleófilo un grupo HO − . En este caso, si el reactivo es levógiro, entonces el producto sería dextrógiro, y viceversa. [3]
Los cuatro factores que afectan la velocidad de la reacción, en orden decreciente de importancia, son: [4] [5]
El sustrato desempeña el papel más importante a la hora de determinar la velocidad de la reacción. Para que la reacción S N 2 se produzca más rápidamente, el nucleófilo debe acceder fácilmente al orbital antienlazante sigma entre el carbono central y el grupo saliente.
La reacción S N 2 se produce más rápidamente con sustratos que son más accesibles estéricamente en el carbono central, es decir, aquellos que no tienen tantos sustituyentes estéricamente obstaculizadores cerca. Los sustratos de metilo y primarios reaccionan más rápido, seguidos por los sustratos secundarios. Los sustratos terciarios no reaccionan a través de la vía S N 2, ya que el mayor impedimento estérico entre el nucleófilo y los grupos cercanos del sustrato hará que la reacción S N 1 ocurra primero.
Los sustratos con sistemas pi C=C adyacentes pueden favorecer las reacciones S N 1 y S N 2. En S N 1, los carbocationes alílicos y bencílicos se estabilizan deslocalizando la carga positiva. En S N 2, sin embargo, la conjugación entre el centro de reacción y el sistema pi adyacente estabiliza el estado de transición. Debido a que desestabilizan la carga positiva en el intermedio del carbocatión, los grupos atractores de electrones favorecen la reacción S N 2. Los grupos donadores de electrones favorecen el desplazamiento del grupo saliente y es más probable que reaccionen a través de la vía S N 1. [1]
Al igual que el sustrato, el impedimento estérico afecta la fuerza del nucleófilo. El anión metóxido , por ejemplo, es tanto una base fuerte como un nucleófilo porque es un nucleófilo de metilo y, por lo tanto, no tiene impedimentos. El terc -butóxido , por otro lado, es una base fuerte, pero un nucleófilo pobre, debido a que sus tres grupos metilo dificultan su aproximación al carbono. La fuerza del nucleófilo también se ve afectada por la carga y la electronegatividad : la nucleofilia aumenta con el aumento de la carga negativa y la disminución de la electronegatividad. Por ejemplo, OH − es un mejor nucleófilo que el agua, y I − es un mejor nucleófilo que Br − (en disolventes próticos polares). En un disolvente aprótico polar, la nucleofilia aumenta una columna hacia arriba de la tabla periódica ya que no hay enlaces de hidrógeno entre el disolvente y el nucleófilo; en este caso, la nucleofilia refleja la basicidad. Por lo tanto, I − sería un nucleófilo más débil que Br − porque es una base más débil. Veredicto: un nucleófilo fuerte/aniónico siempre favorece la forma de sustitución nucleofílica S N 2 .
Los buenos grupos salientes en el sustrato conducen a reacciones S N 2 más rápidas. Un buen grupo saliente debe ser capaz de estabilizar la densidad electrónica que surge al romper su enlace con el centro de carbono. Esta tendencia de la capacidad del grupo saliente se corresponde bien con el p K a del ácido conjugado del grupo saliente (p K aH ); cuanto menor sea su valor p K aH , más rápido se desplaza el grupo saliente.
Los grupos salientes que son neutros, como el agua , los alcoholes ( R−OH ) y las aminas ( R−NH2 ) , son buenos ejemplos debido a su carga positiva cuando se unen al centro de carbono antes del ataque nucleofílico. Los haluros ( Cl− , Br− e I− , con excepción de F− ) sirven como buenos grupos salientes aniónicos porque la electronegatividad estabiliza la densidad electrónica adicional; la excepción del fluoruro se debe a su fuerte enlace al carbono.
La reactividad del grupo saliente de los alcoholes se puede aumentar con sulfonatos , como tosilato ( −OTs ) , triflato ( −OTf ) y mesilato ( −OMs ). Los grupos salientes pobres incluyen hidróxido ( −OH ) , alcóxidos ( −OR ) y amidas ( −NR2 ) .
La reacción de Finkelstein es una reacción S N 2 en la que el grupo saliente también puede actuar como nucleófilo. En esta reacción, el sustrato tiene un átomo de halógeno intercambiado con otro halógeno. Como la carga negativa está más o menos estabilizada en ambos haluros, la reacción se produce en equilibrio.
El disolvente afecta la velocidad de la reacción porque los disolventes pueden o no rodear a un nucleófilo, obstaculizando o no su aproximación al átomo de carbono. [6] Los disolventes apróticos polares, como el tetrahidrofurano , son mejores disolventes para esta reacción que los disolventes próticos polares porque los disolventes próticos polares se unirán por puentes de hidrógeno al nucleófilo, impidiéndole atacar el carbono con el grupo saliente. Un disolvente aprótico polar con una constante dieléctrica baja o un extremo dipolar impedido favorecerá la forma S N 2 de reacción de sustitución nucleofílica. Ejemplos: dimetilsulfóxido , dimetilformamida , acetona , etc. Paralelamente, la solvatación también tiene un impacto significativo en la fuerza intrínseca del nucleófilo, en el que las interacciones fuertes entre el disolvente y el nucleófilo, encontradas para los disolventes próticos polares , proporcionan un nucleófilo más débil. Por el contrario, los disolventes apróticos polares sólo pueden interactuar débilmente con el nucleófilo y, por lo tanto, son en menor medida capaces de reducir la fuerza del nucleófilo. [7] [8]
La velocidad de una reacción S N 2 es de segundo orden , ya que el paso que la determina depende de la concentración de nucleófilo, [Nu − ], así como de la concentración de sustrato, [RX]. [1]
Esta es una diferencia clave entre los mecanismos S N 1 y S N 2. En la reacción S N 1, el nucleófilo ataca después de que finaliza el paso limitante de la velocidad, mientras que en la S N 2, el nucleófilo expulsa al grupo saliente en el paso limitante. En otras palabras, la velocidad de las reacciones S N 1 depende solo de la concentración del sustrato, mientras que la velocidad de la reacción S N 2 depende de la concentración tanto del sustrato como del nucleófilo. [1]
Se ha demostrado [9] que, salvo en casos poco comunes (pero predecibles), los sustratos primarios y secundarios se forman exclusivamente por el mecanismo S N 2, mientras que los sustratos terciarios se forman por la reacción S N 1. Hay dos factores que complican la determinación del mecanismo de las reacciones de sustitución nucleofílica en los carbonos secundarios:
Los ejemplos en los libros de texto de sustratos secundarios que siguen el mecanismo S N 1 implican invariablemente el uso de bromuro (u otro buen nucleófilo) como grupo saliente han confundido la comprensión de las reacciones de sustitución nucleofílica de alquilo en carbonos secundarios durante 80 años [3] . El trabajo con el sistema 2-adamantilo (S N 2 no es posible) de Schleyer y colaboradores, [11] el uso de azida (un excelente nucleófilo pero un grupo saliente muy pobre) de Weiner y Sneen, [12] [13] el desarrollo de grupos salientes de sulfonato (buenos grupos salientes no nucleofílicos) y la demostración de problemas experimentales significativos en la afirmación inicial de un mecanismo S N 1 en la solvólisis de 2-bromooctano ópticamente activo por Hughes et al. [14] [3] han demostrado de manera concluyente que los sustratos secundarios siguen exclusivamente (excepto en casos inusuales pero predecibles) el mecanismo S N 2.
Una reacción secundaria común que ocurre con las reacciones S N 2 es la eliminación de E2 : el anión entrante puede actuar como una base en lugar de como un nucleófilo, abstrayendo un protón y conduciendo a la formación del alqueno . Esta vía se ve favorecida con nucleófilos estéricamente impedidos. Las reacciones de eliminación suelen verse favorecidas a temperaturas elevadas [15] debido al aumento de la entropía . Este efecto se puede demostrar en la reacción en fase gaseosa entre un fenolato y un bromuro de alquilo simple que tiene lugar dentro de un espectrómetro de masas : [16] [17]
Con bromuro de etilo , el producto de reacción es predominantemente el producto de sustitución. A medida que aumenta el impedimento estérico alrededor del centro electrofílico, como con bromuro de isobutilo , la sustitución se desfavorece y la eliminación es la reacción predominante. Otros factores que favorecen la eliminación son la fuerza de la base. Con el sustrato benzoato menos básico , el bromuro de isopropilo reacciona con un 55% de sustitución. En general, las reacciones en fase gaseosa y las reacciones en fase solución de este tipo siguen las mismas tendencias, aunque en las primeras se eliminan los efectos del disolvente .
Un desarrollo que atrajo la atención en 2008 se refiere a un mecanismo de giro S N 2 observado en una reacción en fase gaseosa entre iones de cloruro y yoduro de metilo con una técnica especial llamada imágenes de haces moleculares cruzados . Cuando los iones de cloruro tienen suficiente velocidad, la colisión inicial de este con la molécula de yoduro de metilo hace que este último gire una vez antes de que se produzca el mecanismo de desplazamiento S N 2 real. [18] [19] [20]
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