En toxicología , la dosis letal ( DL50 ) es una indicación de la toxicidad letal de una sustancia o un tipo de radiación determinados . Debido a que la resistencia varía de un individuo a otro, la "dosis letal" representa una dosis (normalmente registrada como dosis por kilogramo de peso corporal del sujeto) a la que morirá un porcentaje determinado de sujetos. La concentración letal es una medida de dosis letal utilizada para gases o partículas. La DL50 puede basarse en el concepto de persona estándar , un individuo teórico que tiene características perfectamente "normales", y, por lo tanto, no aplicarse a todas las subpoblaciones.
La dosis letal media, LD 50 (abreviatura de "dosis letal, 50%"), LC 50 (concentración letal, 50%) o LCt 50 (concentración letal y tiempo) de una toxina , radiación o patógeno es la dosis necesaria para matar a la mitad de los miembros de una población analizada después de una duración de prueba especificada. Las cifras de LD 50 se utilizan con frecuencia como un indicador general de la toxicidad aguda de una sustancia . [1] Una LD 50 más baja es indicativa de una mayor toxicidad.
La prueba fue creada por J. W. Trevan en 1927. [2] El término "dosis semiletal" se utiliza ocasionalmente con el mismo significado, en particular en traducciones de textos en idiomas distintos del inglés, pero también puede referirse a una dosis subletal ; debido a esta ambigüedad, generalmente se evita. La LD 50 generalmente se determina mediante pruebas en animales, como ratones de laboratorio . En 2011, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó métodos alternativos a la LD 50 para probar el medicamento cosmético Botox sin pruebas en animales. [3]
La DL50 se expresa habitualmente como la masa de sustancia administrada por unidad de masa del sujeto de prueba, normalmente como miligramos de sustancia por kilogramo de masa corporal, pero se expresa como nanogramos (adecuados para la toxina botulínica ), microgramos, miligramos o gramos (adecuados para el paracetamol ) por kilogramo. Expresarlo de esta manera permite comparar la toxicidad relativa de diferentes sustancias y normalizar la variación en el tamaño de los animales expuestos, aunque la toxicidad no siempre se escala simplemente con la masa corporal.
La elección de una letalidad del 50% como parámetro evita la posible ambigüedad de realizar mediciones en los extremos y reduce la cantidad de pruebas necesarias. Sin embargo, esto también significa que la LD 50 no es la dosis letal para todos los sujetos; algunos pueden morir con dosis mucho menores, mientras que otros sobreviven a dosis mucho más altas que la LD 50. En ocasiones se utilizan medidas como la "LD 1 " y la "LD 99 " (dosis necesaria para matar al 1% o al 99%, respectivamente, de la población de prueba) para fines específicos. [4]
La dosis letal varía a menudo según el método de administración ; por ejemplo, muchas sustancias son menos tóxicas cuando se administran por vía oral que cuando se administran por vía intravenosa . Por este motivo, las cifras de LD50 suelen estar condicionadas por el modo de administración, por ejemplo, "LD50 iv ".
Las magnitudes relacionadas LD50 / 30 o LD50 / 60 se utilizan para referirse a una dosis que, sin tratamiento, será letal para el 50% de la población en un plazo de 30 o 60 días (respectivamente). Estas medidas se utilizan más comúnmente con la radiación , ya que la supervivencia más allá de los 60 días suele dar como resultado la recuperación.
Los valores de LD50 para humanos se estiman mejor extrapolando los resultados de cultivos de células humanas . Una forma de medir la LD50 es utilizar organismos modelo , en particular animales como ratones o ratas, convertirlos a dosis por kilogramo de biomasa y extrapolarlos a las normas humanas. El grado de error de los valores de LD50 extrapolados a animales es grande. La biología de los animales de prueba difiere en aspectos importantes de la de los humanos. Por ejemplo, el tejido del ratón es aproximadamente cincuenta veces menos sensible que el tejido humano al veneno de la araña de tela en embudo de Sydney [ cita requerida ] . La ley del cuadrado-cubo también complica las relaciones de escala involucradas. Los investigadores están abandonando las mediciones de LD50 basadas en animales en algunos casos. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos ha comenzado a aprobar más métodos sin animales en respuesta a las preocupaciones sobre el bienestar animal. [5]
La dosis infecciosa media (ID 50 ) es el número de organismos recibidos por una persona o un animal de prueba calificados por la vía de administración (p. ej., 1200 org/hombre por vía oral). Debido a las dificultades para contar los organismos reales en una dosis, las dosis infecciosas pueden expresarse en términos de ensayo biológico, como el número de LD 50 para algún animal de prueba. En la guerra biológica, la dosis infecciosa es el número de dosis infecciosas por minuto para un metro cúbico (p. ej., ICt 50 es 100 dosis medias - min/m 3 ).)
La dosis letal mínima (LDLo ) es la menor cantidad de fármaco que puede producir la muerte en una especie animal determinada en condiciones controladas. [6] [7] La dosis se da por unidad de peso corporal (normalmente se expresa en miligramos por kilogramo ) de una sustancia que se sabe que ha provocado la muerte en una especie concreta. Cuando se cita una LDLo , normalmente se indican la especie concreta y el método de administración ( p. ej. , ingerido, inhalado, intravenoso ).
En el caso de los gases y aerosoles, el concepto análogo es la concentración letal (expresada en mg/m3 o ppm, partes por millón), aunque también depende de la duración de la exposición, que debe incluirse en la definición. El término nivel letal incipiente se utiliza para describir un valor de CL50 que es independiente del tiempo. [8]
Una medida comparable es la LCt 50 , que se relaciona con la dosis letal por exposición, donde C es la concentración y t es el tiempo. A menudo se expresa en términos de mg-min/m 3 . La LCt 50 es la dosis que causará incapacitación en lugar de la muerte. Estas medidas se utilizan comúnmente para indicar la eficacia comparativa de los agentes de guerra química , y las dosis suelen calificarse por las tasas de respiración (por ejemplo, en reposo = 10 L/min) para la inhalación, o el grado de vestimenta para la penetración en la piel. El concepto de Ct fue propuesto por primera vez por Fritz Haber y a veces se lo conoce como la ley de Haber , que supone que la exposición a 1 minuto de 100 mg/m 3 es equivalente a 10 minutos de 10 mg/m 3 (1 × 100 = 100, al igual que 10 × 10 = 100). [ cita requerida ]
Algunas sustancias químicas, como el cianuro de hidrógeno , son desintoxicadas rápidamente por el cuerpo humano y no siguen la Ley de Haber. Por lo tanto, en estos casos, la concentración letal puede indicarse simplemente como CL50 y calificarse por la duración de la exposición (por ejemplo, 10 minutos). Las hojas de datos de seguridad de materiales para sustancias tóxicas utilizan con frecuencia esta forma del término incluso si la sustancia sí sigue la Ley de Haber. [ cita requerida ]
La LC Lo es la concentración más baja de una sustancia química, administrada durante un período de tiempo, que provoca la muerte de un animal individual. La LC Lo suele corresponder a una exposición aguda (<24 horas). [9] [10] Está relacionada con la LC 50 , la concentración letal media. La LC Lo se utiliza para gases y material aerosolizado. [11]
Como medida de toxicidad, la dosis letal es poco confiable y los resultados pueden variar mucho entre los centros de prueba debido a factores como las características genéticas de la población de muestra, las especies animales analizadas, los factores ambientales y el modo de administración. [12]
También puede haber una amplia variabilidad entre especies; lo que es relativamente seguro para las ratas puede muy bien ser extremadamente tóxico para los humanos ( cf. toxicidad del paracetamol ), y viceversa. Por ejemplo, se sabe que el chocolate, comparativamente inofensivo para los humanos, es tóxico para muchos animales . Cuando se utiliza para probar el veneno de criaturas venenosas, como las serpientes , los resultados de LD 50 pueden ser engañosos debido a las diferencias fisiológicas entre ratones, ratas y humanos. Muchas serpientes venenosas son depredadores especializados de ratones, y su veneno puede estar adaptado específicamente para incapacitar a los ratones; y las mangostas pueden ser excepcionalmente resistentes. Si bien la mayoría de los mamíferos tienen una fisiología muy similar, los resultados de LD 50 pueden o no tener la misma relación con todas las especies de mamíferos, incluidos los humanos.
Los grupos de defensa de los derechos de los animales y de su bienestar , como Animal Rights International [13], han hecho campaña contra las pruebas de LD 50 en animales, en particular porque, en el caso de algunas sustancias, provocan una muerte lenta y dolorosa de los animales. Varios países, incluido el Reino Unido , han tomado medidas para prohibir la LD 50 oral , y la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE) abolió el requisito de la prueba oral en 2001. [14]