Reserva ovárica pobre

Condición médica

La reserva ovárica deficiente es una condición de baja fertilidad que se caracteriza por 1) un bajo número de ovocitos restantes en los ovarios o 2) un posible deterioro del desarrollo o reclutamiento de ovocitos preantrales. Investigaciones recientes sugieren que el envejecimiento ovárico prematuro y la insuficiencia ovárica prematura (también conocida como insuficiencia ovárica primaria) pueden representar un proceso continuo de senescencia ovárica prematura. ^[1] Generalmente se acompaña de niveles elevados de FSH (hormona folículo estimulante).

La calidad de los óvulos también puede verse afectada. ^{[2] [3]} Sin embargo, otros estudios no muestran asociación entre los niveles elevados de FSH y la calidad genética de los embriones después de ajustar por edad. La disminución de la calidad estaba relacionada con la edad, no con la FSH, ya que las mujeres más jóvenes con niveles elevados de FSH al tercer día tenían tasas de nacimientos vivos más altas que las mujeres mayores con FSH alta. No hubo una diferencia significativa en la calidad genética del embrión entre mujeres de la misma edad independientemente de los niveles de FSH. ^{[4] [5]} Un estudio de 2008 concluyó que la reserva disminuida no afectaba la calidad de los ovocitos y cualquier reducción en la calidad en mujeres con reserva disminuida estaba relacionada con la edad. ^[6] Un experto concluyó: en mujeres jóvenes con poca reserva cuando se obtienen óvulos tienen tasas de implantación y tasas de embarazo casi normales, pero tienen un alto riesgo de cancelación de la FIV; si se obtienen óvulos, las tasas de embarazo suelen ser mejores que en mujeres mayores con reserva normal. Sin embargo, si el nivel de FSH es extremadamente elevado, es probable que estas conclusiones no sean aplicables. ^[7]

Presentación

Condiciones relacionadas

• Insuficiencia ovárica prematura : se define como la ausencia de menstruación durante seis meses antes de los cuarenta años debido a cualquier causa. A menudo se diagnostica por niveles elevados de gonadotropina ( hormona folículo estimulante (FSH) y LH ). En algunos casos (sobre todo en mujeres jóvenes), la función ovárica y la ovulación pueden reanudarse espontáneamente. Con insuficiencia ovárica prematura, hasta el 50 % de las mujeres pueden ovular una vez al año y entre el 5 y el 10 % pueden quedar embarazadas. La insuficiencia ovárica prematura suele estar asociada a enfermedades autoinmunes. ^{[ cita requerida ]}
• Menopausia prematura : sinónimo obsoleto de insuficiencia ovárica prematura . El término abarca la menopausia prematura debida a cualquier causa, incluida la extirpación quirúrgica de los ovarios por cualquier motivo. La menopausia precoz y la insuficiencia ovárica prematura ya no se consideran la misma afección. ^{[ cita requerida ]}

Causa

• Disminución natural de la reserva ovárica debido a la edad. ^[8]
• Idiopático .
• Factores genéticos, como el síndrome del cromosoma X frágil. Aproximadamente entre el 20 y el 28 % de las mujeres con una premutación FMR1 (55 a 200 repeticiones CGG) padecen insuficiencia ovárica primaria (IOP) del cromosoma X frágil y otro 23 % experimenta una menopausia temprana (es decir, antes de los cuarenta y cinco años). ^[9]
• Trastornos autoinmunes .
• Deterioro de la glándula suprarrenal.
• Iatrogénica, por ejemplo, debido a radiación, quimioterapia o cirugía, como la laserización de la superficie del ovario para tratar la endometriosis. Se ha informado que la perforación ovárica laparoscópica excesiva causa insuficiencia ovárica prematura. ^[10] (Los folículos primordiales se encuentran en la delgada capa externa de un milímetro del ovario). ^[11]

Diagnóstico

Existe cierta controversia sobre la precisión de las pruebas utilizadas para predecir la baja reserva ovárica. Una revisión sistemática concluyó que la precisión para predecir la ocurrencia del embarazo es muy limitada. Cuando se utiliza un umbral alto, para evitar que a las parejas se les niegue erróneamente la FIV, solo aproximadamente el 3% de los casos indicados para FIV se identifican como que tienen perspectivas desfavorables en un ciclo de tratamiento de FIV. Además, la revisión concluyó que no se puede apoyar el uso de cualquier prueba de reserva ovárica (TRO) para predecir el resultado. ^[12] Además, las estadísticas de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades muestran que las tasas de éxito de la FIV con reserva ovárica disminuida varían ampliamente entre los centros de FIV. ^[13]

Hormona estimulante del folículo

Nivel elevado de hormona folículo estimulante (FSH) en suero medido el tercer día del ciclo menstrual (el primer día del flujo menstrual se cuenta como el primer día. El manchado no se considera el inicio del período). Si se obtiene un valor más bajo en una prueba posterior, el valor más alto se considera el más predictivo. Los análisis de FSH pueden diferir un poco, por lo que los rangos de referencia sobre lo que es normal, premenopáusico o menopáusico deben basarse en los rangos proporcionados por el laboratorio que realiza la prueba. También se debe medir el estradiol (E2), ya que las mujeres que ovulan de forma temprana pueden tener niveles elevados de E2 por encima de 80 pg/ml (debido al reclutamiento temprano de folículos, posiblemente debido a un nivel bajo de inhibina B en suero), lo que enmascarará un nivel elevado de FSH y dará un resultado falso negativo. ^[14]

Un nivel elevado de FSH predice fuertemente una respuesta deficiente a la FIV en mujeres mayores, pero no tanto en mujeres más jóvenes. Un estudio mostró que un nivel elevado de FSH basal el tercer día se correlaciona con una reserva ovárica reducida en mujeres mayores de 35 años y se asocia con bajas tasas de embarazo después del tratamiento de inducción de la ovulación (6 % frente a 42 %). ^[15]

Las tasas de embarazo espontáneo en mujeres mayores con niveles elevados de FSH no se han estudiado muy bien y la tasa de éxito del embarazo espontáneo, aunque baja, puede estar subestimada debido al sesgo de no notificación, ya que la mayoría de las clínicas de infertilidad no aceptan mujeres mayores de cuarenta años con niveles de FSH en el rango premenopáusico o superior. ^{[ cita requerida ]}

Una mujer puede tener un nivel normal de FSH el tercer día y aun así responder mal a la estimulación ovárica y, por lo tanto, se puede considerar que tiene una reserva ovárica deficiente. Por lo tanto, a menudo se utiliza otra prueba basada en FSH para detectar una reserva ovárica deficiente: la prueba de provocación con clomifeno , también conocida como CCCT (prueba de provocación con citrato de clomifeno). ^{[ cita requerida ]}

Recuento de folículos antrales

La ecografía transvaginal se puede utilizar para determinar el recuento de folículos antrales (AFC). Se trata de un método fácil de realizar y no invasivo (pero puede provocar algunas molestias). Varios estudios demuestran que esta prueba es más precisa que la prueba de FSH basal para mujeres mayores (<44 años de edad) a la hora de predecir el resultado de la FIV. ^[16] Este método para determinar la reserva ovárica es recomendado por el Dr. Sherman J. Silber, autor y director médico del Centro de Infertilidad de St. Louis. ^[17]

AFC y años fértiles restantes medios ^{[18] [19]}

Tenga en cuenta que la tabla anterior del libro de Silber puede ser errónea, ya que no tiene base en ningún estudio científico y contradice los datos del estudio de Broekmans et al. de 2004. ^[20] La tabla anterior coincide estrechamente con los datos de Broekmans solo si se interpreta como el recuento total de folículos antrales de ambos ovarios. En el estudio de Broekmans, solo se contaron los folículos antrales que tenían un tamaño de 2 a 10 mm.

Edad y AFC y edad de pérdida de fertilidad natural (ver Broekmans, et al. [2004])

Recomendaciones de estimulación con AFC y FSH para ciclos que utilizan tecnología de reproducción asistida ^[21]

Otro

• Disminución de los niveles séricos de hormona antimülleriana . Estudios recientes han validado el uso de los niveles séricos de AMH como marcador del aspecto cuantitativo de la reserva ovárica. Debido a la falta de variaciones del ciclo en los niveles séricos de AMH, se ha propuesto utilizar este marcador como parte de los procedimientos de diagnóstico estándar para evaluar disfunciones ováricas, como la insuficiencia ovárica prematura. Un estudio ha demostrado que la AMH es un mejor marcador que la FSH basal para mujeres con fertilidad (previa) comprobada para medir la disminución relacionada con la edad de la reserva ovárica. ^[22]
• Nivel de inhibina B en sangre. Los niveles de inhibina B tienden a disminuir en mujeres en edad reproductiva avanzada debido a la menor cantidad de folículos y a la disminución de la secreción de las células de la granulosa. Los niveles de inhibina B comienzan a aumentar alrededor del día cero y los niveles bajos del día tres se asocian con un mal resultado de la FIV. ^{[23] [24]}
• Medición del volumen ovárico mediante ecografía. Lass y Brinsden (1999) informan que la correlación entre el volumen ovárico y la densidad folicular parece darse solo en mujeres ≥ 35 años de edad. ^[25]
• Evaluación dinámica tras la administración de GnRH-a (GAST). Esta prueba mide el cambio en los niveles séricos de estradiol entre el segundo y el tercer día del ciclo después de la administración subcutánea de un mg de acetato de leuprolida, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina. Las pacientes con elevaciones de estradiol en el segundo día seguidas de una disminución en el tercer día tuvieron mejores tasas de implantación y embarazo que aquellas pacientes sin aumento de estradiol o con niveles de estradiol persistentemente elevados. ^[26]
• La prueba casera de la concentración de FSH en orina para alertar a la mujer sobre una posible alteración de la reserva ovárica se hizo posible en junio de 2007 con la introducción de Fertell en los Estados Unidos y el Reino Unido, que afirma tener una equivalencia del 95% con los resultados de los marcadores séricos estándar. ^[27]

Tratamiento

Tasa de éxito variable con el tratamiento, muy pocos estudios controlados, en su mayoría informes de casos. El éxito del tratamiento tiende a disminuir considerablemente con la edad y el grado de elevación de la FSH.

• Donación de ovocitos. La donación de ovocitos es el método más exitoso para producir un embarazo en mujeres perimenopáusicas. En el Reino Unido, el uso de ovocitos de donantes después de la menopausia natural es controvertido. ^[28] Un estudio de 1995 informó que las mujeres de cincuenta años o más experimentan tasas de embarazo similares después de la donación de ovocitos que las mujeres más jóvenes. Tienen el mismo riesgo de gestación múltiple que las mujeres más jóvenes. Además, la mayoría de las pacientes experimentaron complicaciones prenatales y que la vigilancia y la atención obstétricas de alto riesgo son vitales. ^[29]
• FIV natural o mini-IVF, pero sin el uso de hCG para desencadenar la ovulación, en su lugar se toma el agonista de GnRH Synarel (acetato de nafarelina) en forma diluida como un aerosol nasal para desencadenar la ovulación. La gonadotropina coriónica humana (hCG) tiene una vida media larga y puede estimular (luteinizar) los folículos pequeños de forma prematura y hacer que se conviertan en quistes. Mientras que el acetato de nafarelina en un aerosol nasal induce un pico de LH de corta duración que es lo suficientemente alto como para inducir la ovulación en folículos grandes, pero demasiado breve como para afectar negativamente a los folículos pequeños. Esto aumenta la probabilidad de que los folículos pequeños y los ovocitos que contienen se desarrollen normalmente en los próximos ciclos y también permite que la mujer tenga un ciclo sin tomar un descanso y, en consecuencia, aumenta la probabilidad de concepción en mujeres con baja reserva ovárica y mujeres en edad reproductiva avanzada. ^[30]
• Pretratamiento con 50 mcg de etinilestradiol tres veces al día durante dos semanas, seguido de FSH recombinante 200 UI/día por vía subcutánea. El tratamiento con etinilestradiol se mantuvo durante la estimulación con FSH. Cuando al menos un folículo alcanzó 18 mm de diámetro y el estradiol sérico fue mayor o igual a 150 pg/ML, se indujo la ovulación con una inyección intramuscular de 10.000 UI de hCG ( hormona gonadotropina coriónica humana ). Para el apoyo de la fase lútea se administraron 5.000 UI de hCG cada 72 horas. De 25 pacientes, 8 ovularon y 4 se embarazaron. En el grupo control no hubo ovulaciones. Las pacientes tenían entre 24 y 39 años, con una edad media de 32,7 años. Todas las mujeres habían estado en amenorrea durante al menos 6 meses (un promedio de 16,75 meses) y tenían niveles de FSH mayores o iguales a 40 mUI/ml (un promedio de FSH de 68 mUI/ml). Los investigadores creen que este protocolo también funcionaría para mujeres en la etapa inicial de la menopausia. ^[31]
• El etinilestradiol u otros estrógenos sintéticos junto con progesterona en la fase lútea (supositorios vaginales de 200 mg dos veces al día) y estradiol de apoyo. El etinilestradiol reduce los niveles elevados de FSH, lo que, según se cree, regula positivamente los sitios receptores de FSH y restaura la sensibilidad a la FSH. El etinilestradiol también tiene la ventaja de que no interfiere con la medición de los niveles séricos de estradiol endógeno. Durante la fase lútea, los niveles de FSH deben mantenerse bajos para los ciclos posteriores, por lo que la fase se complementa con 4 mg ^[32] de estradiol oral. Dado que puede haberse producido la concepción, se utiliza estradiol en lugar del etinilestradiol sintético. ^{[33] [34] [35] [36] [37]}
• Terapia de reemplazo hormonal cíclico. ^[38]
• Los siguientes protocolos han demostrado ser prometedores: dosis altas de gonadotropinas, protocolo de aumento de GnRH-a (estándar o microdosis), protocolos de interrupción, protocolo corto, ciclo natural o ciclo natural modificado y dosis baja de hCG durante el comienzo del protocolo de estimulación. ^[39]
• Protocolo de conversión de agonista/antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina con preparación con estrógenos (AACEP). Fisch, Keskintepe y Sher informan de un 35 % (14 de 40) de gestación en curso en mujeres con niveles elevados de FSH (todas las mujeres habían tenido FIV previa y embriones de mala calidad); entre las mujeres de 41 a 42 años, la tasa de gestación en curso fue del 19 % (5 de 26). ^[40]
• DHEA : Un ensayo clínico reciente del Centro de Reproducción Humana de Nueva York mostró una eficacia significativa. ^{[41] [42]} Leonidas y Eudoxia Mamas informan de seis casos de insuficiencia ovárica prematura. Después de dos a seis meses de tratamiento con DHEA (dos cápsulas de 25 mg al día en cinco casos y tres cápsulas de 25 mg al día en un caso), todas las mujeres concibieron. Una dio a luz por cesárea, una abortó a las 7 semanas y las cuatro restantes se informaron entre las 11 y las 27 semanas de gestación. Las edades oscilaban entre los 37 y los 40 años. Los niveles de FSH oscilaban entre 30 y 112 mIU/mL. La amenorrea oscilaba entre los 9 y los 13 meses. ^[43] Además, hay pruebas sólidas de que la administración continua de DHEA micronizada 25 mg tres veces al día reduce las tasas de aborto espontáneo y aneuploidía, especialmente por encima de los 35 años. ^[44]
• Se ha informado que un tratamiento combinado de pentoxifilina y tocoferol es eficaz para mejorar los parámetros uterinos en mujeres con fallo ovárico ovárico sometidas a FIV con ovocitos de donante (FIV-OD). Tres mujeres con hormonorresistencia uterina a pesar de tener niveles plasmáticos elevados de estradiol (E2) recibieron tratamiento con 800 mg de pentoxifilina y 1000 UI de vitamina E durante al menos nueve meses. Tres transferencias de embriones congelados y descongelados dieron como resultado dos embarazos viables. El grosor endometrial medio aumentó de 4,9 mm (con cruces uterinos finos) a 7,4 mm con cruces uterinos finos. ^{[45] [46]} Este protocolo de tratamiento también ha revertido algunos casos de fallo ovárico ovárico iatrogénico causado por el tratamiento de radiación corporal total. ^[47]

Investigación

Aunque la causa principal del fin de los ciclos menstruales es el agotamiento de los folículos ováricos, hay cierta evidencia de que un defecto en el hipotálamo es crítico en la transición de ciclos regulares a irregulares. Esto está respaldado por al menos un estudio en el que el trasplante de ovarios de ratas viejas a ratas jóvenes ovariectomizadas resultó en el desarrollo folicular y la ovulación. Además, la estimulación eléctrica del hipotálamo es capaz de restaurar la función reproductiva en animales viejos. Debido a la compleja interrelación entre el hipotálamo , la hipófisis y los ovarios ( eje HPO ), los defectos en el funcionamiento de un nivel pueden causar defectos en los otros niveles. ^[48]

Referencias

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