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Yodotironina desyodasa

Las desyodasas de yodotironina ( EC 1.21.99.4 y EC 1.21.99.3) son una subfamilia de enzimas desyodasas importantes en la activación y desactivación de las hormonas tiroideas . La tiroxina (T 4 ), el precursor de la 3,5,3'- triyodotironina (T 3 ) se transforma en T 3 por la actividad desyodasa. La T 3 , a través de la unión a un receptor nuclear de la hormona tiroidea , influye en la expresión de genes en prácticamente todas las células de vertebrados. [2] [3] Las desyodasas de yodotironina son inusuales porque estas enzimas contienen selenio , en forma de un aminoácido raro, la selenocisteína . [4] [5] [6]

Estas enzimas no deben confundirse con las yodotirosina desyodasas , que también son desyodasas, pero no miembros de la familia de las yodotironinas. Las yodotirosina desyodasas (a diferencia de las yodotironinas desyodasas) no utilizan selenocisteína ni selenio. Las enzimas de yodotirosina actúan sobre moléculas de residuos de tirosina simples yodadas para eliminar el yodo, y no utilizan como sustratos las moléculas de residuos de tirosina dobles de las diversas yodotironinas .

Activación e inactivación

En los tejidos, las desyodasas pueden activar o inactivar las hormonas tiroideas:

La mayor parte de la desyodación de la tiroxina ocurre dentro de las células.

La actividad de la desyodasa 2 puede regularse mediante ubiquitinación:

El D-propranolol inhibe la tiroxina desyodasa, bloqueando así la conversión de T 4 en T 3 , proporcionando un efecto terapéutico mínimo, aunque mínimo. [ cita requerida ]

Reacciones

Estructura

Las tres enzimas desyodasas comparten ciertas características estructurales en común, aunque su identidad de secuencia es inferior al 50%. Cada enzima pesa entre 29 y 33 kDa. [7] Las desyodasas son proteínas de membrana integrales diméricas con segmentos transmembrana únicos y cabezas globulares grandes (ver a continuación). [9] Comparten un pliegue TRX que contiene el sitio activo que incluye el raro aminoácido selenocisteína y dos residuos de histidina . [7] [10] La selenocisteína está codificada por un codón UGA, que generalmente significa la terminación de un péptido a través de un codón de terminación. En experimentos de mutación puntual con Deyodasa 1, cambiar UGA al codón de terminación TAA resultó en una pérdida completa de la función, mientras que cambiar UGA a cisteína (TGT) hizo que la enzima operara a alrededor del 10% de la eficiencia normal. [11] Para que UGA se lea como un aminoácido de selenocisteína en lugar de un codón de terminación, es necesario que esté presente una secuencia de bucle de tallo corriente abajo, la secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS), para unirse con la proteína de unión a SECIS-2 (SBP-2), que se une con el factor de elongación EFsec. [7] La ​​traducción de la selenocisteína no es eficiente, [12] aunque es importante para el funcionamiento de la enzima. La desyodasa 2 se localiza en la membrana del RE mientras que las desyodasas 1 y 3 se encuentran en la membrana plasmática. [7]

Los dominios catalíticos relacionados de las desyodasas 1-3 presentan un pliegue de peroxirredoxina relacionado con la tiorredoxina. [13] Las enzimas catalizan una eliminación reductora de yodo, oxidándose así de manera similar a Prx, seguido de un reciclaje reductor de la enzima.

Tipos

En la mayoría de los vertebrados, existen tres tipos de enzimas que pueden desyodar las hormonas tiroideas :

Función

La desyodasa 1 activa la T 4 para producir T 3 e inactiva la T 4 . Además de su mayor función en la producción de T 3 extratiroidea en pacientes con hipertiroidismo , su función es menos conocida que la de la D2 o la D3 [2] [7] La ​​desyodasa 2, ubicada en la membrana del RE, convierte la T 4 en T 3 y es una fuente importante del acervo citoplasmático de T 3. [2] La desyodasa 3 previene la activación de la T 4 e inactiva la T 3 . [9] La D2 y la D3 son importantes en la regulación homeostática para mantener los niveles de T 3 a nivel plasmático y celular. En el hipertiroidismo, la D2 se regula a la baja y la D3 se regula al alza para eliminar la T 3 extra , mientras que en el hipotiroidismo, la D2 se regula al alza y la D3 se regula a la baja para aumentar los niveles citoplasmáticos de T 3. [2] [7]

Los niveles séricos de T3 se mantienen bastante constantes en individuos sanos, pero D2 y D3 pueden regular los niveles intracelulares específicos de tejido de T3 para mantener la homeostasis, ya que los niveles de T3 y T4 pueden variar según el órgano. Las desyodasas también proporcionan un control espacial y temporal del desarrollo de los niveles de hormona tiroidea. Los niveles de D3 son más altos al principio del desarrollo y disminuyen con el tiempo, mientras que los niveles de D2 son altos en momentos de cambio metamórfico significativo en los tejidos. Por lo tanto, D2 permite la producción de suficiente T3 en los puntos temporales necesarios, mientras que D3 puede proteger al tejido de la sobreexposición a T3 . [ 12]

Además, las yodotironina desyodasas (tipo 2 y 3; DIO2 y DIO3, respectivamente) responden a los cambios estacionales en la secreción de melatonina impulsada por el fotoperiodo y gobiernan el catabolismo perihipotalámico de la prohormona tiroxina (T4). En los días largos de verano, la producción de T3 hipotalámica aumenta debido a la conversión de T4 mediada por DIO-2 a la hormona biológicamente activa. Este proceso permite activar las vías neuroendocrinas anabólicas que mantienen la competencia reproductiva y aumentan el peso corporal. Sin embargo, durante la adaptación a los fotoperiodos inhibidores de la reproducción, los niveles de T3 disminuyen debido a la expresión perihipotalámica de DIO3 que cataboliza T4 y T3 en aminas inactivas para el receptor. [17] [18]

La desyodasa 2 también desempeña un papel importante en la termogénesis del tejido adiposo pardo (BAT). En respuesta a la estimulación simpática, la caída de la temperatura o la sobrealimentación del BAT, la D2 aumenta la oxidación de los ácidos grasos y desacopla la fosforilación oxidativa a través de la proteína desacopladora, lo que provoca la producción de calor mitocondrial. La D2 aumenta durante el estrés por frío en el BAT y aumenta los niveles intracelulares de T3 . En los modelos deficientes en D2, el temblor es una adaptación conductual al frío. Sin embargo, la producción de calor es mucho menos eficiente que el desacoplamiento de la oxidación de lípidos. [19] [20]

Relevancia de la enfermedad

En la miocardiopatía, el corazón vuelve a una programación genética fetal debido a la sobrecarga del corazón. Al igual que durante el desarrollo fetal, los niveles de hormona tiroidea son bajos en el tejido cardíaco sobrecargado en un estado hipotiroideo local, con niveles bajos de desyodasa 1 y desyodasa 2. Aunque los niveles de desyodasa 3 en un corazón normal son generalmente bajos, en la miocardiopatía la actividad de la desyodasa 3 aumenta para disminuir el recambio energético y el consumo de oxígeno. [7]

El hipotiroidismo es una enfermedad que se diagnostica por la disminución de los niveles séricos de tiroxina (T 4 ). La presentación en adultos conduce a una disminución del metabolismo, un aumento de peso y complicaciones neuropsiquiátricas. [21] Durante el desarrollo, el hipotiroidismo se considera más grave y conduce a neurotoxicidad como cretinismo u otros trastornos cognitivos humanos, [22] metabolismo alterado y órganos subdesarrollados. La medicación y las exposiciones ambientales pueden provocar hipotiroidismo con cambios en la actividad de la enzima desyodasa. El fármaco ácido iopanoico (IOP) disminuyó la proliferación de células cutáneas mediante la inhibición de la enzima desyodasa tipo 1 o 2, lo que redujo la conversión de T 4 a T 3 . El químico ambiental DE-71, un retardante de llama bromado de pentaBDE PBDE , disminuyó la transcripción y la actividad enzimática de la desyodasa I hepática en ratas neonatales con hipotiroidismo. [23]

Cuantificación de la actividad enzimática

In vitro , incluidos los experimentos de cultivo celular , la actividad de desyodación se determina incubando células u homogeneizados con altas cantidades de tiroxina marcada (T 4 ) y los cosustratos requeridos . Como medida de la desyodación, se determina y expresa (por ejemplo, como fmol/mg de proteína/minuto) la producción de yodo radiactivo y otros metabolitos fisiológicos , en particular T 3 o T 3 inversa . [24] [25]

In vivo , la actividad de desyodación se estima a partir de los niveles de equilibrio de T 3 libre y T 4 libre . Una aproximación simple es la relación T 3 /T 4 , [26] un enfoque más elaborado es calcular la actividad suma de las desyodasas periféricas (SPINA-GD) a partir de T 4 libre , T 3 libre y parámetros para la unión de proteínas , disociación y cinética hormonal. [27] [28] [29] [30] En casos atípicos, este último enfoque puede beneficiarse de las mediciones de TBG , pero generalmente solo requiere la medición de TSH, fT3 y fT4, y como tal no tiene requisitos de laboratorio adicionales además de la medición de las mismas.

Véase también

Referencias

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