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Yodotirosina desyodasa

La yodotirosina desyodasa, también conocida como yodotirosina deshalogenasa 1, es un tipo de enzima desyodasa que elimina el yoduro eliminándolo de los residuos de tirosina yodados en la glándula tiroides . [5] Estas tirosinas yodadas se producen durante la biosíntesis de la hormona tiroidea . [6] El yoduro que es eliminado por la yodotirosina desyodasa es necesario para sintetizar nuevamente las hormonas tiroideas. [7] Después de la síntesis, las hormonas tiroideas circulan por el cuerpo para regular la tasa metabólica, la expresión de proteínas y la temperatura corporal. [8] Por lo tanto, la yodotirosina desyodasa es necesaria para mantener en equilibrio los niveles de yoduro y hormonas tiroideas.

La deshalogenación en organismos aeróbicos suele realizarse mediante oxidación e hidrólisis ; [9] sin embargo, la yodotirosina desyodasa utiliza deshalogenación reductiva. Se ha determinado que la yodotirosina desyodasa y la yodotironina desyodasa son las dos únicas enzimas conocidas que catalizan la deshalogenación reductora en mamíferos. [8] Aunque estas dos enzimas realizan funciones similares, son estructural y mecánicamente diferentes. La yodotironina desyodasa (no la enzima que es el tema de este artículo) utiliza un sitio activo de selenocisteína para la catálisis, es miembro de la superfamilia de tiorredoxinas y elimina el yoduro solo cuando el sustrato está en forma de doble tirosina. [10] Por el contrario, la yodotirosina desyodasa (la enzima tópica) no requiere selenocisteína o cisteína para la catálisis, [11] es parte de la superfamilia NADH oxidasa/flavin reductasa, [12] [13] y elimina el yoduro cuando el sustrato es un aminoácido único . [14] La investigación sobre la yodotirosina desyodasa ha sido históricamente variable y lenta debido a su falta de estabilidad y su ardua purificación. [15] Sólo recientemente se ha estudiado más profundamente esta enzima. [8]

Estructura

Estructura de la yodotirosina desyodasa humana generada a partir de la entrada 4TTB de PDB. [dieciséis]

Recientemente se ha identificado el gen que codifica esta enzima. [12] [13] La secuencia de aminoácidos de la yodotirosina desyodasa está altamente conservada entre los mamíferos y contiene tres dominios. [8] La yodotirosina desyodasa es una proteína de membrana , cuyo extremo N funciona como anclaje de la membrana. [11] [17] Forma un dímero cuyo dominio se intercambia. [14] Inicialmente, se pensaba que la yodotirosina desyodasa contenía solo un mononucleótido de flavina (FMN) en cada dímero, [18] pero ahora se cree que la yodotirosina desyodasa tiene dos moléculas de FMN para cada homodímero. [14] La enzima tiene un pliegue α-β característico que también tienen todas las proteínas de la superfamilia NADH oxidasa/flavin reductasa. Dentro de la interfaz del dímero, hay dos sitios activos equivalentes , cada uno formado por residuos de ambas subunidades. Por lo tanto, debe ser necesaria la asociación de subunidades para la unión y catálisis de FMN. La unión del sustrato provoca un cambio conformacional en la enzima para cerrar el sitio activo, protegiendo el sustrato y la flavina del disolvente. [14]

Función

La yodotirosina desyodasa facilita la recuperación de yoduro en la tiroides al catalizar la desyodación de mono y diyodotirosina , los subproductos halogenados de la producción de hormona tiroidea . [13] El yoduro también es un micronutriente importante en la biosíntesis de la hormona tiroidea, creando un ciclo de uso de yoduro en la tiroides. [14] La homeostasis del yoduro dentro de la glándula tiroides es esencial para producir la hormona tiroidea a tasas adecuadas. Por lo tanto, los niveles de yoduro deben regularse para mantener en buen estado las hormonas tiroideas y, en última instancia, la tasa metabólica del organismo y la salud general. [19]

Dentro de la célula folicular tiroidea, la tiroglobulina se hidroliza para formar hormonas tiroideas y mono y diyodotirosina. Las hormonas tiroideas se liberan al torrente sanguíneo y las tirosinas yodadas se reciclan. Sin embargo, la degradación de la tiroglobulina produce entre 6 y 7 veces más tirosinas yodadas que la hormona tiroidea. [8] La yodotirosina desyodasa recupera el yoduro de la desyodación de las tirosinas yodadas. [20] La yodotirosina desyodasa se encuentra en la membrana plasmática apical del coloide tiroideo, donde se producen mono y diyodotirosina a partir de esta descomposición de la tiroglobulina. Sin la actividad de la yodotirosina desyodasa, el yoduro se excretaría con el aminoácido tirosina y se reduciría la biosíntesis de la hormona tiroidea. [14]

También se sabe que la actividad enzimática de la yodotirosina desyodasa existe en los tejidos del hígado y los riñones; [21] sin embargo, la importancia fisiológica de estos hallazgos aún no está clara. [8]

Mecanismo

La yodotirosina desyodasa cataliza la desyodación de mono y diyodotirosina. La reacción depende de NADPH . [17] El mononucleótido de flavina (FMN) es un cofactor. [22] Aunque la flavina se utiliza comúnmente en diversas reacciones catalíticas, [23] su uso en esta deshalogenación reductiva es único y aún no se comprende completamente. [14] Tampoco está claro todavía si el mecanismo enzimático utiliza una reacción de transferencia de dos electrones o una serie de transferencias de un electrón. Aunque se deben realizar más investigaciones para determinar los detalles de este mecanismo, la evidencia reciente parece sugerir que la yodotirosina desyodasa actúa a través de reacciones de transferencia de un electrón. [8]

Esquema de reacción de la yodotirosina desyodasa. [8]

Significación clínica

Las mutaciones en el gen que codifica la yodotirosina desyodasa pueden afectar la función enzimática y ser perjudiciales para la salud humana. El yoduro es un micronutriente esencial para la salud de los mamíferos. [24] Los niveles bajos de yoduro, ya sea a través de la dieta o del metabolismo del yoduro, se asocian con hipotiroidismo , retraso mental, bocio y defectos del desarrollo. [5] [8] [19] Debido a que la yodotirosina desyodasa es responsable de eliminar el yoduro, las mutaciones en esta enzima resultan en una deficiencia de yoduro. [25]

Las altas concentraciones de yodotirosina en sangre y orina resultantes pueden utilizarse como medida para el diagnóstico, ya que el yoduro no se elimina eficazmente de los residuos de tirosina. [26] En algunos países, a los recién nacidos se les realizan pruebas para detectar hipotiroidismo congénito y se les trata inmediatamente si se detecta la enfermedad, previniendo de manera segura el desarrollo de retraso mental. [27] Sin embargo, las mutaciones de la yodotirosina desyodasa a menudo no se detectan hasta que ya se ha producido daño en el desarrollo. [19] Además, es posible que estas mutaciones no se detecten específicamente mediante pruebas estándar de función tiroidea. [19] Para combatir este problema, recientemente se ha creado un ensayo sensible que mide las cantidades de mono y diyodotirosina en la orina. [26]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .