SV40 es una abreviatura de virus vacuolante simio 40 o virus simio 40 , un poliomavirus que se encuentra tanto en monos como en humanos . Al igual que otros poliomavirus, SV40 es un virus de ADN que a veces causa tumores en animales, pero la mayoría de las veces persiste como una infección latente. SV40 ha sido ampliamente estudiado como un virus eucariota modelo , lo que llevó a muchos descubrimientos tempranos en la replicación del ADN eucariota [1] y la transcripción . [2]
Tras la contaminación de lotes de vacunas contra la polio en los años 1950 y 1960, se sospechó que el SV40 podía suponer un riesgo de cáncer, pero no se observó un aumento posterior de la tasa de cáncer, por lo que tal riesgo es poco probable. No obstante, el SV40 se ha convertido en una causa célebre para los activistas antivacunas , que lo han culpado de múltiples males, entre ellos el cáncer y el VIH/SIDA . [3]
La hipótesis de que el SV40 podría causar cáncer en humanos fue un área de investigación particularmente controvertida, alimentada por la contaminación histórica de algunos lotes de vacuna contra la polio con SV40 en los años 1950 y 1960. [4] "La evidencia convincente ahora indica que el SV40 está causando infecciones en humanos hoy en día y representa un patógeno emergente". [5] Sin embargo, "parece poco probable que la infección por SV40 por sí sola sea suficiente para causar malignidad humana..." [6]
Se ha sugerido que el SV40 puede actuar como cocarcinógeno junto con el asbesto crocidolita y causar mesotelioma . [7] [8]
Se descubrió que algunas vacunas fabricadas en los EE. UU. entre 1955 y 1961 estaban contaminadas con SV40, proveniente del medio de cultivo y de la cepa de semilla original. Los estudios a nivel de población no mostraron evidencia extensa de un aumento en la incidencia de cáncer como resultado de la exposición, [9] aunque el SV40 ha sido ampliamente estudiado. [10] Un seguimiento de treinta y cinco años no encontró un número excesivo de cánceres asociados con el SV40. [11]
Debido a su alto tropismo tisular , las empresas de biotecnología buscan utilizar vectores basados en SV40 modificados como un vector viral para terapia génica . En estos vectores producidos asistidos por línea celular de empaquetamiento o virus dependientes de ayudantes , se eliminan el antígeno T grande de SV40 y el antígeno T pequeño de SV40. [12] [13] [14]
El SV40 consiste en un virión icosaédrico sin envoltura con un genoma de ADN bicatenario circular cerrado [15] de 5,2 kb. [16] El virión se adhiere a los receptores de la superficie celular de MHC clase I por la glicoproteína VP1 del virión. La penetración en la célula se realiza a través de una vesícula de caveolina . Dentro del núcleo celular , la ARN polimerasa II celular actúa para promover la expresión génica temprana. Esto da como resultado un ARNm que se empalma en dos segmentos. De esto resultan los antígenos T pequeños y grandes . El antígeno T grande tiene dos funciones: el 5% va a la membrana de la célula plasmática y el 95% regresa al núcleo. Una vez en el núcleo, el antígeno T grande se une a tres sitios de ADN viral, I, II y III. La unión de los sitios I y II autorregula la síntesis temprana de ARN . La unión al sitio II tiene lugar en cada ciclo celular. El sitio de unión I inicia la replicación del ADN en el origen de replicación . La transcripción temprana da dos ARN empalmados que son ambos 19s. La transcripción tardía da ambos un 16s más largo, que sintetiza la proteína principal de la cápside viral VP1; y el 19s más pequeño, que da VP2 y VP3 a través de escaneo con fugas . Todas las proteínas, excepto el 5% de T grande, regresan al núcleo porque el ensamblaje de la partícula viral ocurre allí. Se ha informado que una supuesta proteína tardía VP4 actúa como una viroporina que facilita la liberación de partículas virales y da como resultado la citólisis ; [17] [18] sin embargo, la presencia y el papel de VP4 han sido cuestionados. [19] [20]
El SV40 es capaz de reactivación por multiplicidad (MR). [21] [22] La MR es el proceso por el cual dos o más genomas virales que contienen daño letal interactúan dentro de una célula infectada para formar un genoma viral viable. Yamamato y Shimojo observaron MR cuando los viriones del SV40 fueron irradiados con luz UV y se les permitió sufrir infecciones múltiples de células huésped. [21] Hall estudió la MR cuando los viriones del SV 40 fueron expuestos al agente de reticulación del ADN 4, 5', 8-trimetilpsoraleno. [22] En condiciones en las que solo una partícula de virus entró en cada célula huésped, aproximadamente un enlace cruzado del ADN fue letal para el virus y no pudo repararse. Por el contrario, cuando múltiples genomas virales infectaron una célula huésped, los enlaces cruzados del ADN inducidos por psoraleno se repararon; es decir, se produjo MR. Hall sugirió que los viriones con ADN reticulado se repararon mediante reparación recombinacional. [22] Michod et al. Revisaron numerosos ejemplos de MR en diferentes virus y sugirieron que MR es una forma común de interacción sexual que proporciona la ventaja de la reparación recombinatoria de los daños del genoma. [23]
El promotor temprano de SV40 contiene tres elementos. La caja TATA se encuentra aproximadamente 20 pares de bases aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción . Las repeticiones de 21 pares de bases contienen seis cajas GC y son el sitio que determina la dirección de la transcripción. Además, las repeticiones de 72 pares de bases son potenciadores de la transcripción . Cuando la proteína SP1 interactúa con las repeticiones de 21 pares de bases, se une a la primera o a las últimas tres cajas GC. La unión de las primeras tres inicia la expresión temprana , la unión de las últimas tres inicia la expresión tardía. La función de las repeticiones de 72 pares de bases es aumentar la cantidad de ARN estable y aumentar la tasa de síntesis. Esto se hace mediante la unión ( dimerización ) con el factor de transcripción AP-1 para dar una transcripción primaria que está poliadenilada en 3' y cubierta en 5'. [ cita requerida ]
El SV40 está latente y es asintomático en los monos rhesus . El virus se ha encontrado en muchas poblaciones de macacos en estado salvaje, donde rara vez causa enfermedades. Sin embargo, en los monos inmunodeficientes (debido, por ejemplo, a una infección con el virus de la inmunodeficiencia de los simios ), el SV40 actúa de forma muy similar a los poliomavirus humanos JC y BK , produciendo enfermedad renal y, a veces, una enfermedad desmielinizante similar a la leucoencefalopatía multifocal progresiva . En otras especies, en particular los hámsteres , el SV40 causa una variedad de tumores, generalmente sarcomas. En ratas, el antígeno T grande oncogénico del SV40 se utilizó para establecer un modelo de tumor cerebral para el tumor neuroectodérmico primitivo y el meduloblastoma . [24]
Los mecanismos moleculares por los cuales el virus se reproduce y altera la función celular eran previamente desconocidos, y la investigación sobre el SV40 aumentó enormemente la comprensión de los biólogos sobre la expresión genética y la regulación del crecimiento celular. [ cita requerida ]
El SV40 fue identificado por primera vez por Ben Sweet y Maurice Hilleman en 1960 cuando descubrieron que entre el 10 y el 30% de las vacunas contra la polio en los EE. UU. estaban contaminadas con SV40. [25] En 1962, Bernice Eddy describió la función oncogénica del SV40 induciendo sarcoma y ependimomas en hámsteres inoculados con células de monos infectadas con SV40. [26] El genoma viral completo fue secuenciado por Weissman en la Universidad de Yale (EE. UU.) [27] en 1978 y también por Fiers y su equipo en la Universidad de Gante ( Bélgica ). [28]
El SV40 se ha convertido en un tema totémico entre los activistas antivacunación , donde su presencia en vacunas contaminadas es acusada de ser causa de una "epidemia" de cáncer y de ser responsable del VIH/SIDA . [3]
