AP-1 fue descubierto por primera vez como un factor de transcripción activado por TPA que se unía a un elemento regulador cis del promotor de la metalotioneína humana IIa ( hMTIIa ) y SV40 . [3] El sitio de unión de AP-1 se identificó como el elemento de respuesta (TRE) 12-O-Tetradecanoilforbol-13-acetato ( TPA ) con la secuencia de consenso 5'-TGA G/C TCA-3'. [4] La subunidad Jun de AP-1 se identificó como una nueva oncoproteína del virus del sarcoma aviar , y la proteína p39 asociada a Fos se identificó como la transcripción del gen celular Jun. Fos se aisló por primera vez como el homólogo celular de dos oncogenes virales v-fos, los cuales inducen osteosarcoma en ratones y ratas. [5] Desde su descubrimiento, se ha descubierto que AP-1 está asociado con numerosos procesos reguladores y fisiológicos, y aún se están investigando nuevas relaciones.
Estructura
Homodímero C-JUN ( PDB : 1JUN ) Izquierda: Proyección de la rueda helicoidal del homodímero c-jun. Cuando se observa a lo largo del eje, las hélices alfa tienen una leucina repetida de ~7 aminoácidos en la posición a. Se pueden alinear dos hélices de modo que las cadenas laterales hidrofóbicas repetidas (grises) formen una superficie de interacción que facilite la dimerización. Las líneas discontinuas indican posibles puentes electrostáticos. Derecha: Vista lateral del homodímero c-jun. Se muestran los residuos en la posición a y d en el diagrama de la rueda helicoidal. Las leucinas están coloreadas en azul y otros residuos hidrofóbicos están coloreados en amarillo.
La región básica del dominio bZIP se encuentra justo aguas arriba de la cremallera de leucina y contiene residuos con carga positiva. Esta región interactúa con los sitios diana del ADN . [9] Además de la “cremallera de leucina” y la “región básica”, que son importantes para la dimerización y la unión al ADN, la proteína c-jun contiene tres regiones cortas, que consisten en grupos de aminoácidos con carga negativa en su mitad N-terminal que son importantes para la activación transcripcional in vivo. [10]
La dimerización ocurre entre los productos de los protooncogenes c-jun y c-fos , y es necesaria para la unión al ADN. Las proteínas Jun pueden formar tanto homo como heterodímeros y, por lo tanto, son capaces de unirse al ADN por sí mismas. Sin embargo, las proteínas Fos no se dimerizan entre sí y, por lo tanto, solo pueden unirse al ADN cuando se unen con Jun. [11] [12] El heterodímero Jun-Fos es más estable y tiene una mayor actividad de unión al ADN que los homodímeros Jun.
Se ha demostrado que el factor de transcripción AP-1 desempeña numerosas funciones en el crecimiento y la proliferación celular. En particular, c-Fos y c-Jun parecen ser actores principales en estos procesos. Se ha demostrado que C-jun es esencial para la proliferación de fibroblastos , [13] y se ha demostrado que los niveles de ambas subunidades AP-1 se expresan por encima de los niveles basales durante la división celular . [14] También se ha demostrado que C-fos aumenta en expresión en respuesta a la introducción de factores de crecimiento en la célula, lo que respalda aún más su participación sugerida en el ciclo celular. Se ha demostrado que los factores de crecimiento TGF alfa , TGF beta e IL2 estimulan a c-Fos y, por lo tanto, estimulan la proliferación celular a través de la activación de AP-1. [10]
La transcripción de AP-1 está profundamente involucrada en la modulación de la expresión génica . Los cambios en la expresión génica celular en el inicio de la síntesis de ADN y la formación de derivados diferenciados pueden conducir a la diferenciación celular . [10] Se ha demostrado que AP-1 está involucrado en la diferenciación celular en varios sistemas. Por ejemplo, al formar heterodímeros estables con c-Jun, la región bZIP de c-Fos aumenta la unión de c-Jun a genes diana cuya activación está involucrada en la diferenciación de fibroblastos de embrión de pollo (CEF). [17] También se ha demostrado que participa en la especificación del endodermo . [18]
Apoptosis
El factor de transcripción AP-1 está asociado con una amplia gama de interacciones relacionadas con la apoptosis . La actividad de AP-1 es inducida por numerosos agentes genotóxicos y de la matriz extracelular , lo que sugiere su participación en la muerte celular programada . [2] Muchos de estos estímulos activan las quinasas N-terminales c-Jun (JNK), lo que conduce a la fosforilación de las proteínas Jun y a una mayor actividad transcripcional de los genes dependientes de AP-1. [2] Se han informado aumentos en los niveles de las proteínas Jun y Fos y en la actividad de JNK en escenarios en los que las células experimentan apoptosis. Por ejemplo, las células c-Jun-ER inactivadas muestran una morfología normal, mientras que se ha demostrado que las células c-Jun-ER activadas son apoptóticas. [19]
Reglamento de la AP-1
El aumento de los niveles de AP-1 conduce a una mayor transactivación de la expresión del gen diana. Por lo tanto, la regulación de la actividad de AP-1 es fundamental para la función celular y se produce a través de interacciones específicas controladas por la composición del dímero, los eventos transcripcionales y postraduccionales y la interacción con proteínas accesorias. [20]
Las funciones de AP-1 dependen en gran medida de las subunidades específicas Fos y Jun que contribuyen a los dímeros de AP-1. [10] El resultado de la activación de AP-1 depende de los patrones combinatorios complejos de los dímeros componentes de AP-1. [2] El complejo AP-1 se une a un motivo palindrómico de ADN (5'-TGA G/C TCA-3') para regular la expresión génica, pero la especificidad depende de la composición del dímero de la subunidad bZIP. [2]
Relevancia fisiológica
Se ha demostrado que el factor de transcripción AP-1 está involucrado en la fisiología de la piel, específicamente en la regeneración tisular . El proceso del metabolismo de la piel se inicia mediante señales que hacen que las células proliferativas indiferenciadas experimenten una diferenciación celular. Por lo tanto, la actividad de las subunidades AP-1 en respuesta a señales extracelulares puede modificarse en condiciones en las que el equilibrio de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos debe alterarse rápida y temporalmente. [21]
También se ha demostrado que el factor de transcripción AP-1 está involucrado en el crecimiento de células de cáncer de mama a través de múltiples mecanismos, incluida la regulación de la ciclina D1 , los factores E2F y sus genes diana. c-Jun, que es una de las subunidades AP-1, regula el crecimiento de las células de cáncer de mama. El c-Jun activado se expresa predominantemente en el frente invasivo en el cáncer de mama y está asociado con la proliferación de células mamarias. [22] Debido a las funciones reguladoras de AP-1 en las células cancerosas, la modulación de AP-1 se estudia como una posible estrategia para la prevención y la terapia del cáncer. [23] [24] [25]
Genes tempranos inmediatos : genes que se expresan rápidamente en respuesta a diversos estímulos, sin necesidad de sintetizar nuevas proteínas, incluidas c-fos y c-jun [76]
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