La vía de señalización Hedgehog es una vía de señalización que transmite información a las células embrionarias necesarias para una diferenciación celular adecuada . Diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización hedgehog. La vía también tiene funciones en el adulto. Las enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de esta vía incluyen el cáncer . [1] [2]
La vía de señalización de Hedgehog es uno de los reguladores clave del desarrollo animal y está presente en todos los bilaterales . [3] La vía toma su nombre de su ligando polipeptídico , una molécula de señalización intracelular llamada Hedgehog ( Hh ) que se encuentra en las moscas de la fruta del género Drosophila ; Se dice que las larvas de mosca de la fruta que carecen del gen Hh se parecen a los erizos . Hh es uno de los productos genéticos de polaridad del segmento de Drosophila , implicado en el establecimiento de la base del plan corporal de la mosca . La molécula sigue siendo importante durante las últimas etapas de la embriogénesis y la metamorfosis .
Los mamíferos tienen tres homólogos de Hedgehog, Desert (DHH) , Indian (IHH) y Sonic (SHH) , de los cuales Sonic es el mejor estudiado. La vía es igualmente importante durante el desarrollo embrionario de los vertebrados y, por tanto, es de interés en la biología del desarrollo evolutivo . En ratones knockout que carecen de componentes de la vía, el cerebro , el esqueleto , la musculatura , el tracto gastrointestinal y los pulmones no se desarrollan correctamente. Estudios recientes apuntan al papel de la señalización de Hedgehog en la regulación de las células madre adultas implicadas en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos . La vía también ha sido implicada en el desarrollo de algunos cánceres . [1] Varias compañías farmacéuticas están desarrollando activamente medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización de Hedgehog para combatir esta enfermedad .
En la década de 1970, un problema fundamental en la biología del desarrollo era comprender cómo un óvulo relativamente simple puede dar lugar a un plan corporal complejo y segmentado . A finales de la década de 1970, Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus aislaron mutaciones en genes que controlan el desarrollo del eje anteroposterior segmentado del cuerpo de la mosca; [4] su técnica de "mutagénesis de saturación" resultó en el descubrimiento de un grupo de genes implicados en el desarrollo de la segmentación corporal , ayudando a fundar el campo de la biología evolutiva del desarrollo . [5] En 1995, compartieron el Premio Nobel con Edward B. Lewis por su trabajo estudiando las mutaciones genéticas en la embriogénesis de Drosophila . [6]
El gen hedgehog ( hh ) de Drosophila fue identificado como uno de varios genes importantes para crear las diferencias entre las partes anterior y posterior de los segmentos individuales del cuerpo. El gen hh de la mosca fue clonado de forma independiente en 1992 por los laboratorios de Jym Mohler, Philip Beachy , Thomas B. Kornberg y Saigo Kaoru. Algunos mutantes hedgehog dan como resultado embriones con formas anormales que son inusualmente cortos y rechonchos en comparación con los embriones de tipo salvaje . Se ha estudiado la función del gen de polaridad del segmento de hedgehog para determinar su influencia en la distribución normalmente polarizada de los dentículos cuticulares de las larvas , así como en las características de los apéndices de los adultos, como las patas y las antenas. [7] En lugar del patrón normal de dentículos, las larvas mutantes de erizo tienden a tener "césped sólido" de dentículos (Figura 1). La apariencia de las larvas rechonchas y "peludas" inspiró el nombre de ' erizo '.
Las células de insecto expresan un factor de transcripción con dedos de zinc de tamaño completo Cubitus interruptus (Ci), que forma un complejo con la proteína similar a la cinesina Costal-2 (Cos2) y se localiza en el citoplasma unido a microtúbulos celulares (Figura 2). El complejo SCF se dirige a la proteína Ci de longitud completa de 155 kDa para la escisión dependiente del proteosoma , que genera un fragmento de 75 kDa (CiR). El CiR se acumula en la célula y se difunde hacia el núcleo , donde actúa como correpresor de los genes diana Hedgehog ( Hh ). [8] Los pasos que conducen a la proteólisis de la proteína Ci incluyen la fosforilación de la proteína Ci por varias proteínas quinasas ; PKA , GSK3β y CK1 (Figura 2). [9] La proteína Slimb de Drosophila es parte de un complejo SCF que se dirige a las proteínas para su ubiquitilación . Slimb se une a la proteína Ci fosforilada .
En ausencia de Hh (Figura 3), una proteína transmembrana de la superficie celular llamada Patched (PTCH) actúa para prevenir la alta expresión y actividad de un receptor de siete membranas [10] llamado Smoothened (SMO). Patched tiene una secuencia similar a proteínas de transporte de membrana conocidas. Cuando está presente Hh extracelular (Figura 3), se une a Patched e lo inhibe, lo que permite que Smoothened se acumule e inhiba la escisión proteolítica de la proteína Ci. Lo más probable es que este proceso implique la interacción directa de Smoothened y Costal-2 y puede implicar el secuestro del complejo que contiene la proteína Ci en un microdominio donde se interrumpen los pasos que conducen a la proteólisis de la proteína Ci. [8] El mecanismo por el cual la unión de Hh a Patched conduce a mayores niveles de Smoothened no está claro (Paso 1 en la Figura 3). Después de la unión de Hh a Patched, los niveles de Smoothened aumentan considerablemente con respecto al nivel mantenido en las células cuando Patched no está unido a Hh. [11] Se ha sugerido que la fosforilación de Smoothened juega un papel en la regulación dependiente de Hh de los niveles de Smoothened. [12]
En las células con Patched activado por Hh (Figura 3), la proteína Ci intacta se acumula en el citoplasma celular y los niveles de CiR disminuyen, lo que permite la transcripción de algunos genes como el decapentapléjico (dpp, un miembro de la familia de factores de crecimiento BMP ). Para otros genes regulados por Hh, la expresión requiere no solo la pérdida de CiR sino también la acción positiva del Ci no escindido para actuar como un activador transcripcional . [9] Costal-2 normalmente es importante para mantener la proteína Ci en el citoplasma, pero la interacción de Smoothened con Costal-2 permite que algo de proteína Ci intacta vaya al núcleo. La proteína Fusionada de Drosophila (Fu en la Figura 3) es una proteína quinasa que se une a Costal-2. Fusionado puede inhibir el supresor de fusionado (SUFU), que a su vez interactúa con Ci para regular la transcripción genética en algunos tipos de células. [13]
El erizo desempeña funciones en el desarrollo del segmento corporal de las larvas y en la formación de apéndices adultos. Durante la formación de segmentos corporales en el embrión de Drosophila en desarrollo , franjas de células que sintetizan el factor de transcripción grabado también pueden expresar la proteína de señalización intercelular Hedgehog (verde en la Figura 4). Hedgehog no tiene libertad para alejarse mucho de las células que lo forman, por lo que solo activa una fina franja de células adyacentes a las células que expresan grabados. Cuando actúa de esta manera local, el erizo actúa como un factor paracrino . Sólo las células a un lado de las células que expresan grabados son competentes para responder a Hedgehog luego de la interacción de Hh con la proteína receptora Patched (azul en la Figura 4).
Las células con el receptor Patched activado por Hh sintetizan la proteína Wingless (roja en la Figura 4). Si se modifica un embrión de Drosophila para producir Hh en todas las células, todas las células competentes responden y forman una banda más amplia de células que expresan Wingless en cada segmento. El gen sin alas tiene una región reguladora de la transcripción aguas arriba que se une al factor de transcripción Ci de una manera dependiente de Hh, lo que da como resultado un aumento en la transcripción sin alas (interacción 2 en la Figura 3) en una franja de células adyacentes a la franja de células productoras de Hh. [14]
La proteína sin alas actúa como una señal extracelular y modela las filas adyacentes de células activando su receptor de superficie celular Frizzled . Wingless actúa sobre las células que expresan grabados para estabilizar las franjas de expresión grabadas. Wingless es miembro de la familia Wnt de proteínas de señalización entre células. La señalización recíproca de Hedgehog y Wingless estabiliza el límite entre los parasegmentos (Figura 4, arriba). Los efectos de Wingless y Hedgehog en otras franjas de células en cada segmento establecen un código posicional que explica las distintas características anatómicas a lo largo del eje anteroposterior de los segmentos. [15]
La proteína Wingless se llama "sin alas" debido al fenotipo de algunos mutantes de moscas sin alas . Wingless y Hedgehog funcionan juntos durante la metamorfosis para coordinar la formación de las alas. Hedgehog se expresa en la parte posterior de las extremidades en desarrollo de Drosophila . El erizo también participa en la coordinación del desarrollo de los ojos, el cerebro, las gónadas, los intestinos y la tráquea. La regulación negativa del erizo se ha implicado en un desarrollo ocular reducido en el anfípodo Gammarus minus . [dieciséis]
Hedgehog también participa en la segmentación de los gusanos anélidos; Como la evolución paralela parece improbable, esto sugiere un origen común de segmentación entre los dos filos. [17] Si bien Hh no induce la formación de segmentos, parece actuar para estabilizar los campos segmentados una vez que han aparecido. [17]
Sonic hedgehog (SHH) es el ligando mejor estudiado de la vía de los vertebrados. La mayor parte de lo que se sabe sobre la señalización de hedgehog se ha establecido mediante el estudio de SHH. Se traduce como un precursor de ~45 kDa y se somete a procesamiento autocatalítico (Proceso "1" en la Figura 5) para producir un dominio de señalización N-terminal de ~20 kDa (denominado SHH-N) y un dominio C-terminal de ~25 kDa sin datos conocidos. función de señalización. Durante la escisión, se añade una molécula de colesterol al extremo carboxilo del dominio N-terminal, [18] que participa en el tráfico, la secreción y la interacción del receptor del ligando. SHH puede emitir señales de forma autocrina , afectando a las células en las que se produce. La secreción y la consiguiente señalización paracrina de hedgehog requieren la participación de la proteína Dispatched (DISP) (Proceso "2" en la Figura 5).
Cuando SHH llega a su célula objetivo, se une al receptor Patched-1 (PTCH1) (Proceso "3" en la Figura 5, la molécula azul). En ausencia de ligando, PTCH1 inhibe Smoothened (SMO), una proteína descendente en la vía (Proceso "4"). Se ha sugerido que SMO está regulado por una pequeña molécula, cuya localización celular está controlada por PTCH. [19] PTCH1 tiene homología con la enfermedad de Niemann-Pick , tipo C1 ( NPC1 ), que se sabe que transporta moléculas lipófilas a través de una membrana. [20] PTCH1 tiene un dominio de detección de esteroles (SSD), que se ha demostrado que es esencial para la supresión de la actividad de SMO. [21] Una teoría actual sugiere que el PTCH regula el SMO eliminando los oxiesteroles del SMO. El PTCH actúa como una bomba de esteroles y elimina los oxiesteroles creados por la 7-deshidrocolesterol reductasa . [22] Tras la unión de una proteína Hh o una mutación en el SSD de PTCH, la bomba se apaga permitiendo que los oxiesteroles se acumulen alrededor de SMO.
Esta acumulación de esteroles permite que SMO se active o permanezca en la membrana durante un período de tiempo más largo. Esta hipótesis está respaldada por la existencia de una serie de moléculas pequeñas agonistas y antagonistas de la vía que actúan sobre SMO. La unión de SHH alivia la inhibición de SMO, lo que lleva a la activación de los factores de transcripción GLI (Proceso "5"): los activadores Gli1 y Gli2 y el represor Gli3 . La secuencia de eventos moleculares que conectan SMO con GLI no se conoce bien. El GLI activado se acumula en el núcleo (Proceso "6") y controla la transcripción de los genes diana de hedgehog (Proceso "7"). Recientemente se ha informado que PTCH1 reprime la transcripción de genes diana de hedgehog a través de un mecanismo independiente de Smoothened . [23]
Además de PTCH1, los mamíferos tienen otro receptor hedgehog, PTCH2, cuya identidad de secuencia con PTCH1 es del 54%. [24] Los tres erizos mamíferos se unen a ambos receptores con afinidad similar , por lo que PTCH1 y PTCH2 no pueden discriminar entre los ligandos. Sin embargo, difieren en sus patrones de expresión. PTCH2 se expresa en niveles mucho más altos en los testículos y media la señalización del erizo del desierto allí. [24] Parece tener una función de señalización descendente distinta de la de PTCH1. En ausencia de unión al ligando , PTCH2 tiene una capacidad disminuida para inhibir la actividad de SMO. [25] Además, la sobreexpresión de PTCH2 no reemplaza a PTCH1 mutado en el carcinoma de células basales . [26]
En los invertebrados, al igual que en Drosophila , la unión de Hedgehog a PTCH conduce a la internalización y al secuestro del ligando. [27] En consecuencia, in vivo el paso de hedgehog sobre un campo receptivo que expresa el receptor conduce a la atenuación de la señal, un efecto llamado antagonismo dependiente de ligando (LDA). A diferencia de Drosophila , los vertebrados poseen otro nivel de regulación erizo a través de LDA mediada por la proteína 1 que interactúa con Hh (HHIP1). HHIP1 también secuestra ligandos hedgehog, pero a diferencia de PTCH, no tiene ningún efecto sobre la actividad de SMO. [28]
Los miembros de la familia de los erizos desempeñan papeles clave en una amplia variedad de procesos de desarrollo. [15] Uno de los ejemplos mejor estudiados es la acción de Sonic hedgehog durante el desarrollo de las extremidades de los vertebrados. Los experimentos clásicos [29] de Saunders y Gasseling en 1968 [30] sobre el desarrollo de la yema de las extremidades del polluelo formaron la base del concepto de morfógeno . Demostraron que la identidad de los dedos en la extremidad del polluelo estaba determinada por un factor difusible producido por la zona de actividad polarizante (ZPA), una pequeña región de tejido en el margen posterior de la extremidad. El desarrollo de los mamíferos pareció seguir el mismo patrón. Más tarde se demostró que este factor difusible era Sonic hedgehog . Sin embargo, hasta hace poco no se sabía exactamente cómo SHH determina la identidad de los dígitos. El modelo actual, propuesto por Harfe et al. , [31] afirma que tanto la concentración como el tiempo de exposición a SHH determinan en qué dígito se desarrollará el tejido en el embrión de ratón (figura 6).
Los dígitos V, IV y parte del III surgen directamente de células que expresan SHH durante la embriogénesis . En estas células, SHH emite señales de forma autocrina y estos dígitos se desarrollan correctamente en ausencia de DISP, que es necesario para la difusión extracelular del ligando. Estos dígitos difieren en el tiempo que SHH continúa expresándose. El dedo V más posterior se desarrolla a partir de células que expresan el ligando durante el período de tiempo más largo. Las células del dígito IV expresan SHH durante un tiempo más corto y las células del dígito III aún más corto. El dígito II se desarrolla a partir de células que están expuestas a concentraciones moderadas de SHH extracelular. Finalmente, el desarrollo de Digit I no requiere SHH. Es, en cierto sentido, el programa predeterminado de las células de yemas de las extremidades.
La señalización del erizo sigue siendo importante en el adulto. Se ha demostrado que Sonic hedgehog promueve la proliferación de células madre adultas de diversos tejidos, incluidas las células hematopoyéticas primitivas , [32] células madre mamarias [33] y neurales [34] . La activación de la vía hedgehog es necesaria para la transición del folículo piloso de la fase de reposo a la de crecimiento. [35] Esto fracasó debido a las toxicidades encontradas en modelos animales. [36]
La alteración de la señalización de hedgehog durante el desarrollo embrionario, ya sea a través de una mutación perjudicial o del consumo de teratógenos por parte de la madre gestante, puede provocar anomalías graves en el desarrollo. La holoprosencefalia , la incapacidad del prosencéfalo embrionario para dividirse para formar hemisferios cerebrales, ocurre con una frecuencia de aproximadamente 1 de cada 8.000 nacimientos vivos y aproximadamente 1 de cada 200 abortos espontáneos en humanos y comúnmente está relacionada con mutaciones en genes involucrados en la vía del erizo, incluyendo SHH y PTCH . [37] La ciclopía , uno de los defectos más graves de la holoprosencefalia , se produce si los mamíferos en gestación consumen el inhibidor de la vía ciclopamina . [38]
La activación de la vía del erizo se ha implicado en el desarrollo de cánceres en varios órganos, incluidos el cerebro , los pulmones , las glándulas mamarias , la próstata y la piel . El carcinoma de células basales , la forma más común de cáncer , tiene la asociación más cercana con la señalización de hedgehog. En pacientes con esta enfermedad se han identificado mutaciones de pérdida de función en Patched y mutaciones activadoras en Smoothened . [39] La activación anormal de la vía probablemente conduce al desarrollo de la enfermedad mediante la transformación de células madre adultas en células madre cancerosas que dan lugar al tumor. Los investigadores del cáncer esperan que inhibidores específicos de la señalización de hedgehog proporcionen una terapia eficaz para una amplia gama de neoplasias malignas. [40] La conexión entre la vía de señalización de hedgehog y el desarrollo del cáncer es muy compleja. Sin embargo, está claro que la activación aberrante de la señalización de hedgehog conduce al crecimiento, proliferación e invasión de células tumorales. [41] Además de su participación en el desarrollo de cánceres , la vía hedgehog también puede contribuir a enfermedades respiratorias importantes como la fibrosis pulmonar . [42] y enfermedad pulmonar obstructiva crónica . [43] [44] [45]
La forma más común de abordar esta vía es modular SMO. Ya se ha demostrado que el antagonista y el agonista de SMO afectan la regulación de la vía en sentido descendente. Hay varios inhibidores de la vía de señalización de hedgehog disponibles para el tratamiento del cáncer, como vismodegib y sonidegib. Estos medicamentos se consideran terapias contra el cáncer prometedoras, especialmente para pacientes con cánceres refractarios o avanzados. Los inhibidores de SMO representan un tratamiento potencial para algunos tipos de cáncer. Sin embargo, debido a los efectos secundarios dañinos y potencialmente tóxicos de los inhibidores de SMO, la seguridad indeterminada en niños y la evidencia de que algunos pacientes desarrollan resistencia a los inhibidores de SMO, se necesitan nuevas clases de medicamentos. [41] Los agentes dirigidos a SMO clínicamente más avanzados son competitivos con la ciclopamina . También se ha demostrado que el itraconazol ( Sporanox ) ataca la SMO mediante un mecanismo distinto al de la ciclopamina y el vismodegib . [46] El itraconazol (ITZ) inhibe la SMO en presencia de mutaciones que confieren resistencia al vismodegib y otros antagonistas competitivos de la ciclopamina , como el IPI-926 y el LDE-225 de Novartis. [47] Los anticuerpos PTCH [48] y Gli3 (5E1) [49] también son una forma de regular la vía. Se ha utilizado un efector posterior y un fuerte activador transcripcional siRNA Gli1 para inhibir el crecimiento celular y promover la apoptosis. [50] También se ha demostrado que el trióxido de arsénico ( Trisenox ) inhibe la señalización de hedgehog al interferir con la función y la transcripción de Gli. [51] [52]
Se han identificado varios modificadores ambientales de la señalización de Hedgehog, que representan riesgos potenciales para la salud o el desarrollo. Alcaloides dietéticos que se encuentran en los tomates (tomatodina), [53] patatas (solanidina), [53] solanáceas como los pimientos y las berenjenas (solasodina). [53] y la cúrcuma (curcumina) [54] han demostrado antagonizar el SMO y perturbar la señalización de Hedgehog. Además, ciertos tóxicos ambientales pueden bloquear la señalización de Hedgehog. El butóxido de piperonilo (PBO) es un aditivo pesticida semisintético desarrollado en la década de 1940 y que se puede encontrar en miles de productos domésticos y agrícolas. [55] A pesar de su uso generalizado, hasta hace poco no se reconoció la capacidad del PBO para inhibir la señalización de hedgehog y actuar como un potente teratógeno del desarrollo. [56] [57]
"La activación de la vía Hedgehog conduce a un aumento en la expresión de la proteína Snail y una disminución de la E-cadherina y las uniones estrechas" . [58]
La activación de la vía Hedgehog conduce a un aumento de los factores angiogénicos (angiopoyetina-1 y angiopoyetina-2), [59] ciclinas (ciclina D1 y B1), [60] genes antiapoptóticos y una disminución de los genes apoptóticos (Fas). [61] La disfunción o activación aberrante de la vía de señalización de Hh se asocia con deformidades del desarrollo y cánceres, incluido el síndrome del nevo de células basales (BCNS), el carcinoma de células basales (BCC), los meduloblastomas (MB), los rabdomiosarcomas y los meningiomas. Aproximadamente un tercio de los tumores malignos están relacionados con la activación aberrante de la vía Hh. Hay tres mecanismos propuestos de activación aberrante de la señalización de Hh en diferentes tipos de cáncer: el tipo I implica señalización independiente del ligando debido a mutaciones en Smo o reguladores negativos, el tipo II implica señalización autocrina/yuxtacrina dependiente de ligando con sobreexpresión del ligando de Hh y el tipo III Implica señalización paracrina dependiente de ligando entre células tumorales y células estromales. Estas desregulaciones en la vía Hh pueden conducir a la proliferación y supervivencia de las células tumorales y a la presencia de células madre cancerosas, que contribuyen al inicio y la progresión del tumor. [62]
Las lancetas , que son cordados primitivos , poseen sólo un homólogo de Drosophila Hh (figura 7). Los vertebrados, por otro lado, tienen varios ligandos Hedgehog que se dividen en tres subgrupos: Desierto , Indio y Sónico , cada uno representado por un único gen de mamífero. Esto es una consecuencia de las dos rondas de duplicación del genoma completo que ocurrieron temprano en la historia evolutiva de los vertebrados. [65] Dos de estos eventos habrían producido cuatro genes homólogos, uno de los cuales debe haberse perdido. Los erizos del desierto son los más estrechamente relacionados con Drosophila Hh . Se produjeron duplicaciones genéticas adicionales en algunas especies [15], como el pez cebra Danio rerio , que tiene un gen tiggywinkle hedgehog adicional en el grupo sónico . Varios linajes de vertebrados han adaptado a los erizos a procesos de desarrollo únicos. Por ejemplo, un homólogo del erizo bandeado X.laevis participa en la regeneración de la extremidad de la salamandra . [66]
shh ha experimentado una evolución acelerada en el linaje de primates que condujo a los humanos. [67] Dorus et al. La hipótesis de que esto permitió una regulación más compleja de la proteína y puede haber desempeñado un papel en el aumento del volumen y la complejidad del cerebro humano.
La familia Frizzled de receptores WNT tiene cierta similitud de secuencia con Smoothened . [68] Smoothened parece ser un miembro funcionalmente divergente de la superfamilia del receptor acoplado a proteína G (GPCR). Se han revisado otras similitudes entre las vías de señalización WNT y Hh. [69] Nusse observó que "un sistema de señalización basado en proteínas modificadas con lípidos y translocadores de membrana específicos es antiguo y puede haber sido el fundador de los sistemas de señalización Wnt y Hh".
Se ha sugerido que la señalización de invertebrados y vertebrados aguas abajo de Smoothened ha divergido significativamente. [70] El papel del supresor de fusionados (SUFU) se ha mejorado en los vertebrados en comparación con Drosophila, donde su papel es relativamente menor. Costal-2 es particularmente importante en Drosophila . La proteína quinasa fusionada es un regulador de SUFU en Drosophila , pero puede no desempeñar un papel en la vía Hh de los vertebrados. [71] En los vertebrados, la señalización de Hh ha estado fuertemente implicada en el desarrollo de los cilios . [72]
Hay una sorprendente evolución a nivel de dominio presente en la familia de proteínas Hedgehog, el dominio N-terminal (Hedge) y el dominio C-terminal (Hog), que luego se unieron en una sola unidad transcripcional. [73] [74] El dominio Hog contiene una secuencia llamada Hint (Hedgehog INTein), que es similar en secuencia y función a las inteínas bacterianas y fúngicas . [75] El dominio Hog está presente en muchas ramas eucariotas, es decir, algas rojas, musgos, dinoflagelados, jakobids y otros eurcariotas unicelulares. [76] Los coanoflagelados contienen un gen llamado hoglet que también codifica el dominio Hog del dominio C-terminal hedgehog. Sin embargo, los coanoflagelados y los eucariotas inferiores no contienen regiones similares al dominio de cobertura, lo que sugiere que el cerdo evolucionó primero. [75] [76] Los poríferos tienen proteínas tipo cobertura (denominadas cobertura) y proteínas tipo cerdo, pero existen como dos unidades transcripcionales completamente separadas. [73] [74] Los cnidarios contienen los genes hedgling y hog, pero también tienen un gen hedgehog completo, lo que indica que hedge y hog se fusionaron en hedgehog después del último ancestro común de los poríferos y los cnidarios. [74]
Los bilaterales no contienen genes de cobertura, lo que sugiere que se perdieron por eliminación antes de que esta rama se separara de los otros metazoos. [3] Sin embargo, los genes que contienen el dominio Hog sin un dominio Hedge están presentes en varios linajes bilaterales. Se encuentran en Lophotrochozoa y Nematoda . [77] En el gusano C. elegans existen genes similares a los del erizo, 2 homólogos parcheados y genes relacionados con el parche . [78] [79] Se ha demostrado que estos genes codifican proteínas que desempeñan funciones en el desarrollo de C. elegans . [78] [79] Mientras que los nematodos Enoplea han conservado un Hedgehog auténtico, los cromadoreanos han perdido el arquetipo Hedgehog y en su lugar han desarrollado un repertorio ampliado de 61 genes semi-ortólogos divergentes con nuevos dominios N-terminales asociados con Hog. [76] [77] Estos dominios N-terminales asociados con Hog en C. elegans se clasificaron posteriormente, inicialmente Warthog (WRT) y Groundhog (GRD), seguidos de Ground-like (GRL) y Quahog (QUA). [78] [79] C. elegans , junto con otras especies de nematodos, han perdido el GPCR suavizado. [78] [79]
Se plantea la hipótesis de que el origen último de la vía de señalización de Hedgehog es una vía reguladora bacteriana de los hopanoides , que son componentes lipídicos comunes en las bacterias y son análogos estructurales de los esteroides . [80]