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Factor XI

El factor XI , o antecedente de tromboplastina plasmática , es la forma zimógena del factor XIa, una de las enzimas implicadas en la coagulación . Como muchos otros factores de coagulación, es una serina proteasa . En los seres humanos, el factor XI está codificado por el gen F11 . [5] [6] [7] [8]

Función

El factor XI (FXI) es producido por el hígado y circula como un homodímero en su forma inactiva. [9] La vida media plasmática del FXI es de aproximadamente 52 horas. El factor zimógeno se activa en el factor XIa por el factor XIIa (FXIIa), la trombina y el propio FXIa; debido a su activación por el FXIIa, el FXI es un miembro de la "vía de contacto" (que incluye HMWK , precalicreína , factor XII , factor XI y factor IX ). [10]

El factor XIa activa el factor IX al escindir selectivamente los enlaces peptídicos arg - ala y arg - val . El factor IXa, a su vez, forma un complejo con el factor VIIIa (FIXa-FVIIIa) y activa el factor X.

Los inhibidores fisiológicos del factor XIa incluyen el inhibidor de la proteasa dependiente de la proteína Z (ZPI, un miembro de la clase de proteínas inhibidoras de la serina proteasa /serpina), que es independiente de la proteína Z (sin embargo, su acción sobre el factor X depende de la proteína Z, de ahí su nombre).

Estructura

Aunque se sintetiza como una sola cadena polipeptídica, el FXI circula como un homodímero. Cada cadena tiene una masa molecular relativa de aproximadamente 80000. Las concentraciones plasmáticas típicas de FXI son de 5 μg/mL, lo que corresponde a una concentración plasmática (de dímeros de FXI) de aproximadamente 30 nM. El gen FXI tiene una longitud de 23 kb, tiene 15 exones y se encuentra en el cromosoma 4q32-35. [6] [7]

El factor XI consta de cuatro dominios de manzana que crean una plataforma con forma de disco alrededor de la base de un quinto dominio catalítico de serina proteasa . Uno contiene un sitio de unión para la trombina , otro para el cininógeno de alto peso molecular , un tercero para el factor IX , la heparina y la glicoproteína Ib y el cuarto está implicado en la formación del homodímero del factor XI, que incluye un residuo de cisteína que crea un enlace disulfuro .

En el homodímero, los dominios de manzana crean dos plataformas en forma de disco conectadas entre sí en un ángulo, con los dominios catalíticos sobresaliendo a cada lado del dímero.

La activación por trombina o factor XIIa se logra mediante la escisión de los enlaces peptídicos Arg369-Ile370 en ambas subunidades del dímero. Esto da como resultado un desprendimiento parcial del dominio catalítico de los dominios en forma de disco de manzana, todavía unidos al cuarto dominio con un enlace disulfuro, pero ahora más alejados del tercer dominio. Se cree que esto expone el sitio de unión del factor IX del tercer dominio de manzana, lo que permite la actividad proteasa del factor XI en él. [11]

Papel en la enfermedad

La deficiencia del factor XI causa la rara hemofilia C ; se presenta principalmente en judíos asquenazíes y se cree que afecta aproximadamente al 8% de esa población. Con menor frecuencia, la hemofilia C se puede encontrar en judíos de ascendencia iraquí y en árabes israelíes. La afección se ha descrito en otras poblaciones en alrededor del 1% de los casos. Es un trastorno autosómico recesivo . Hay poco sangrado espontáneo, pero los procedimientos quirúrgicos pueden causar una pérdida excesiva de sangre y se requiere profilaxis. [12]

También se presentan niveles bajos del factor XI en muchos otros estados de enfermedad, incluido el síndrome de Noonan .

Se han implicado niveles elevados de factor XI en la trombosis , aunque no se sabe con certeza qué determina estos niveles ni qué tan grave es el estado procoagulante.

Los inhibidores farmacológicos del factor XI que se encuentran en desarrollo clínico pero que aún no están aprobados para el tratamiento a mayo de 2022 incluyen los inhibidores orales del factor XIa Asundexian (BAY 2433334) [13] y Milvexian [14], así como el anticuerpo monoclonal anti-factor XI Abelacimab (MAA868). [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000088926 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000031645 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Fujikawa K, Chung DW, Hendrickson LE, Davie EW (mayo de 1986). "Secuencia de aminoácidos del factor XI humano, un factor de coagulación sanguínea con cuatro repeticiones en tándem que son altamente homólogas con la precalicreína plasmática". Bioquímica . 25 (9): 2417–24. doi :10.1021/bi00357a018. PMID  3636155.
  6. ^ ab Asakai R, Davie EW, Chung DW (noviembre de 1987). "Organización del gen del factor XI humano". Bioquímica . 26 (23): 7221–8. doi :10.1021/bi00397a004. PMID  2827746.
  7. ^ ab Kato A, Asakai R, Davie EW, Aoki N (1989). "El gen del factor XI (F11) se encuentra en el extremo distal del brazo largo del cromosoma humano 4". Citogenética y genética celular . 52 (1–2): 77–8. doi :10.1159/000132844. PMID  2612218.
  8. ^ Buetow KH, Shiang R, Yang P, Nakamura Y, Lathrop GM, White R, Wasmuth JJ, Wood S, Berdahl LD, Leysens NJ (mayo de 1991). "Un mapa multipunto detallado del cromosoma humano 4 proporciona evidencia de heterogeneidad de ligamiento y tasas de recombinación específicas de posición". American Journal of Human Genetics . 48 (5): 911–25. PMC 1683054 . PMID  1673289. 
  9. ^ Wu W, Sinha D, Shikov S, Yip CK, Walz T, Billings PC, Lear JD, Walsh PN (julio de 2008). "La estructura del homodímero del factor XI es esencial para la activación proteolítica normal por el factor XIIa, la trombina y el factor XIa". The Journal of Biological Chemistry . 283 (27): 18655–64. doi : 10.1074/jbc.M802275200 . PMC 2441546 . PMID  18441012. 
  10. ^ Walsh PN (julio de 2001). "Funciones de las plaquetas y el factor XI en la iniciación de la coagulación sanguínea por la trombina". Trombosis y hemostasia . 86 (1): 75–82. doi :10.1055/s-0037-1616203. PMID  11487044. S2CID  32572142. Archivado desde el original el 16 de abril de 2016. Consultado el 7 de enero de 2009 .
  11. ^ Emsley J, McEwan PA, Gailani D (abril de 2010). "Estructura y función del factor XI". Blood . 115 (13): 2569–77. doi :10.1182/blood-2009-09-199182. PMC 4828079 . PMID  20110423. 
  12. ^ Bolton-Maggs PH (junio de 1996). "Deficiencia del factor XI". Baillière's Clinical Haematology . 9 (2): 355–68. doi :10.1016/S0950-3536(96)80068-0. PMID  8800510.
  13. ^ Número de ensayo clínico NCT04304508 para "Estudio para recopilar información sobre la dosificación adecuada y la seguridad del inhibidor oral del factor X Ia BAY 2433334 en pacientes que han sufrido recientemente un accidente cerebrovascular isquémico no cardioembólico que se produce cuando un coágulo de sangre se ha formado en alguna parte del cuerpo humano (pero no en el corazón) y ha viajado hasta el cerebro (PACIFIC-STROKE)" en ClinicalTrials.gov
  14. ^ Weitz JI, Strony J, Ageno W, Gailani D, Hylek EM, Lassen MR, et al. (noviembre de 2021). "Milvexian para la prevención de la tromboembolia venosa". The New England Journal of Medicine . 385 (23): 2161–2172. doi :10.1056/NEJMoa2113194. PMC 9540352 . PMID  34780683. S2CID  244132392. 
  15. ^ Verhamme P, Yi BA, Segers A, Salter J, Bloomfield D, Büller HR, Raskob GE, Weitz JI (12 de agosto de 2021). "Abelacimab para la prevención de la tromboembolia venosa". New England Journal of Medicine . 385 (7): 609–617. doi : 10.1056/NEJMoa2105872 . PMID  34297496. S2CID  236198598.

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