Los canales SK ( canales de potasio activados por calcio de pequeña conductancia ) son una subfamilia de canales de potasio activados por calcio . [1] Se llaman así debido a su pequeña conductancia de un solo canal del orden de 10 pS . [2] Los canales SK son un tipo de canal iónico que permite que los cationes de potasio atraviesen la membrana celular y se activan (abren) mediante un aumento en la concentración de calcio intracelular a través de canales de calcio de tipo N. Su activación limita la frecuencia de activación de los potenciales de acción y es importante para regular la posthiperpolarización en las neuronas del sistema nervioso central, así como en muchos otros tipos de células eléctricamente excitables . Esto se logra mediante la fuga hiperpolarizante de iones de potasio cargados positivamente a lo largo de su gradiente de concentración hacia el espacio extracelular. Esta hiperpolarización hace que el potencial de membrana se vuelva más negativo. [3] Se cree que los canales SK están involucrados en la plasticidad sináptica y, por lo tanto, desempeñan funciones importantes en el aprendizaje y la memoria. [4]
Los canales SK se expresan en todo el sistema nervioso central . Están muy conservados en mamíferos así como en otros organismos como Drosophila melanogaster y Caenorhabditis elegans . [5] Los canales SK están específicamente involucrados en el potencial posthiperpolarizante medio (mAHP). Afectan tanto a la excitabilidad intrínseca de las neuronas como a la transmisión sináptica. También participan en la señalización del calcio. [6] La activación del canal SK puede mediar la neuroprotección en varios modelos de muerte celular. [6] [7] [8] Los canales SK controlan la frecuencia de descarga del potencial de acción en las neuronas del hipocampo, las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, las neuronas vagales dorsales, las neuronas simpáticas, las neuronas talámicas del núcleo reticular, las neuronas olivares inferiores, las neuronas motoras espinales e hipoglosas, las células mitrales en el sistema olfatorio. bulbo y neuronas corticales. [3]
Los canales de potasio SK comparten la misma arquitectura básica con los canales de potasio dependientes de voltaje tipo Shaker . [9] Cuatro subunidades se asocian para formar un tetrámero . Cada una de las subunidades tiene seis dominios alfa helicoidales hidrofóbicos transmembrana (S1-S6). Un bucle entre S5 y S6, llamado bucle P , proporciona la región de formación de poros que siempre mira hacia el centro del canal. [10] Cada una de las subunidades tiene seis dominios alfa helicoidales hidrofóbicos que se insertan en la membrana celular. Un bucle entre los dominios transmembrana quinto y sexto forma el filtro de selectividad de iones potasio . Los canales SK pueden ensamblarse como canales homotetraméricos o como canales heterotetraméricos, que constan de más de un subtipo de canal SK. Además, los canales de potasio SK están estrechamente asociados con la proteína calmodulina , lo que explica la sensibilidad al calcio de estos canales. [9] [11] La calmodulina participa como una subunidad del propio canal, unida a la región citoplásmica del extremo C del péptido llamado dominio de unión a calmodulina (CaMBD). [12]
La asociación adicional de la quinasa fosforilante CK2 y la fosfatasa desfosforilante PP2A en la cara citoplasmática de la proteína permite una sensibilidad al Ca 2+ enriquecida y, por lo tanto, una modulación cinética. [13] La CK2 sirve para fosforilar la CaM unida a SKCa en el residuo T80, en lugar de las hélices del canal en sí, para reducir la sensibilidad al calcio. Esto sólo puede lograrse cuando el poro del canal está cerrado. PP2A desfosforila este residuo tras la inhibición de CK2. [12] El filtro de selectividad de todos los subtipos de canales SK, ya sea SK1, SK2, SK3 o SK4, está altamente conservado y refleja la selectividad observada en cualquier canal de potasio , una secuencia de residuos de aminoácidos GYGD en el bucle formador de poros. [14] Se considera que estos canales son independientes del voltaje, ya que poseen solo dos de los siete residuos de aminoácidos cargados positivamente que normalmente se observan en un canal de potasio dependiente de voltaje prototípico . [10]
La familia de canales SK contiene 4 miembros: SK1 , SK2 , SK3 y SK4 . SK4 a menudo se denomina IK (conductancia intermedia) debido a su conductancia más alta, 20 – 80 pS. [15]
El mecanismo de activación del canal SK está controlado por los niveles de calcio intracelular . [5] El calcio ingresa a la célula a través de canales de calcio activados por voltaje, así como a través de receptores NMDA. [3] El calcio no se une directamente al canal SK. Incluso en ausencia de calcio, el canal SK se une al lóbulo C de la proteína calmodulina (CaM). Cuando el lóbulo N se une al calcio, atrapa el conector S4-S5 en la subunidad intracelular del canal SK. Cuando cada uno de los cuatro conectores S4-S5 se une al lóbulo N de la calmodulina, el canal SK cambia de conformación. La calmodulina empuja el conector S4-S5 para permitir la expansión del cruce del haz S6, lo que lleva a la apertura del poro. La idea de que esto hace que el canal pase de un tetrámero de monómeros a un dímero plegado de dímeros, lo que da como resultado la rotación de los dominios de unión a CaM, ahora está abandonada, y las observaciones más recientes no son compatibles con la propuesta de que esta rotación causa la transición mecánica. apertura de la compuerta del canal. [5] La constante de tiempo de activación del canal SK es de aproximadamente 5 ms. Cuando se agotan los niveles de calcio, la constante de tiempo para la desactivación del canal oscila entre 15 y 60 ms. [dieciséis]
"Todos los canales SK pueden bloquearse farmacológicamente mediante sales de amonio cuaternario de una neurotoxina bicuculina de origen vegetal ". [17] Además, los canales SK (SK1-SK3), pero no SK4 (IK), son sensibles al bloqueo por la toxina de abeja apamina , [18] y los venenos de escorpión tamapina y caribdotoxina (ChTx), todo a través de un antagonismo competitivo por el acceso a la boca de la formación de poros. [19] Todos los bloqueadores conocidos compiten por aproximadamente el mismo sitio de unión, el poro, en todos los subtipos. Esto proporciona un bloqueo físico al poro del canal. [20] Dado que todos los bloqueadores son universales para los tres tipos de canales SK, existe una ventana terapéutica increíblemente estrecha que no permite el bloqueo de un subtipo de canal SK específico. [13] Las sales de amonio cuaternario como la bicuculina y el tetraetilamonio (TEA) ingresan al poro a través del filtro de selectividad actuando como un imitador del potasio en la etapa de deshidratación de la permeación del poro. [20]
Las siguientes moléculas son otras toxinas y compuestos orgánicos que también inhiben los tres subtipos de canales SK pequeños en cualquier grado (incluso mínimo): [13]
Los moduladores alostéricos de los canales SK pequeños funcionan cambiando la aparente sensibilidad al calcio de los canales. Ejemplos incluyen:
En las espinas dendríticas, los canales SK están acoplados directamente a los receptores NMDA . Además de activarse por el flujo de calcio a través de canales de calcio dependientes de voltaje, los canales SK pueden activarse por el flujo de calcio a través de receptores NMDA, lo que ocurre después de la despolarización de la membrana postsináptica. [12] Los experimentos que utilizan apamina han demostrado que bloquear específicamente los canales SK puede aumentar el aprendizaje y la potenciación a largo plazo . Además, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) provoca la regulación negativa de los canales SK, lo que facilita la potenciación a largo plazo. El aumento de la actividad del canal SK tiene el efecto contrario y sirve para perjudicar el aprendizaje . [5] Un aumento en la actividad del canal SK que ocurre con el tiempo puede estar relacionado con disminuciones en la plasticidad y la memoria que se observa con el envejecimiento. [24]
Se cree que la disfunción de los canales de potasio, incluidos los canales SK, desempeña un papel en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson (EP), un trastorno neurodegenerativo progresivo .
Los bloqueadores del canal SK controlan la tasa de activación (la cantidad de potenciales de acción producidos por una neurona en un tiempo determinado) y el patrón de activación (la forma en que se asignan los potenciales de acción a lo largo del tiempo) a través de su producción de m-AHP. Los activadores del canal SK disminuyen la tasa de activación y la sensibilidad de las neuronas a los estímulos excitadores, mediando la neuroprotección, mientras que los bloqueadores del canal SK aumentan la tasa de activación y la sensibilidad a los estímulos excitadores. [25] Esto tiene implicaciones importantes en cuanto a la función de las neuronas dopaminérgicas. [25] Por ejemplo, la cantidad de dopamina liberada por las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo es mucho mayor cuando la frecuencia de disparo aumenta que cuando se disparan a un ritmo constante.
Los canales SK se expresan ampliamente en las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo . Se han utilizado múltiples técnicas farmacológicas para ajustar la afinidad de SK por los iones de calcio, modulando así la excitabilidad de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra . El bloqueo de los canales SK in vivo aumenta la velocidad de activación de las células de la sustancia negra, lo que aumenta la cantidad de dopamina liberada desde las terminales sinápticas. [25] Cuando se acumula una gran cantidad de dopamina en el citosol, se induce daño celular debido a la acumulación de radicales libres y daño a las mitocondrias. Además, se han utilizado técnicas para modular los canales SK con el fin de alterar el fenotipo de dopamina de las neuronas. Después de la pérdida de neuronas TH+ ( tirosina hidroxilasa positiva) de la sustancia negra compacta (SNc) debido a la neurodegeneración inducida por el Parkinson, el número de estas neuronas puede recuperarse parcialmente mediante un "cambio" del fenotipo celular de TH- (tirosina hidroxilasa negativa) a TH+. El número de neuronas TH+ puede alterarse mediante la modulación del canal SK; Para ser específicos, la infusión de agonistas de SK en la sustancia negra aumenta el número de neuronas TH+, mientras que la infusión de antagonista de SK disminuye el número de neuronas TH+. La razón de esta relación entre los canales SK y la expresión de TH puede deberse a la neuroprotección contra la toxicidad de la dopamina . [25]
Se han sugerido dos métodos contradictorios como opciones terapéuticas para mejorar los síntomas de la EP:
Inhibición de los canales SK.
Facilitación de canales SK.