El sistema de antígeno leucocitario humano ( HLA ) o complejo de genes en el cromosoma 6 en humanos que codifican proteínas de la superficie celular responsables de la regulación del sistema inmunológico . [1] El sistema HLA también se conoce como la versión humana del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que se encuentra en muchos animales. [2]
Las mutaciones en los genes HLA pueden estar relacionadas con enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I y la enfermedad celíaca . El complejo del gen HLA reside en un tramo de 3 Mbp dentro del cromosoma 6, brazo p en 21,3. Los genes HLA son altamente polimórficos , lo que significa que tienen muchos alelos diferentes , lo que les permite afinar el sistema inmunológico adaptativo . Las proteínas codificadas por ciertos genes también se conocen como antígenos , a raíz de su descubrimiento histórico como factores en trasplantes de órganos . [3]
Los HLA correspondientes al MHC de clase I ( A , B y C ), todos ellos del grupo HLA de clase 1, presentan péptidos desde el interior de la célula. Por ejemplo, si la célula está infectada por un virus, el sistema HLA lleva fragmentos del virus a la superficie de la célula para que el sistema inmunológico pueda destruirla. Estos péptidos se producen a partir de proteínas digeridas que se descomponen en los proteosomas . En general, estos péptidos particulares son polímeros pequeños , de aproximadamente 8 a 10 aminoácidos de longitud. [4] Los antígenos extraños presentados por el MHC de clase I atraen a los linfocitos T llamados células T asesinas (también conocidas como células T CD8 positivas o citotóxicas) que destruyen las células. Algunos trabajos nuevos han propuesto que se pueden presentar antígenos de más de 10 aminoácidos, de 11 a 14 aminoácidos, en el MHC I, provocando una respuesta de células T citotóxicas. [5] Las proteínas MHC de clase I se asocian con la β2-microglobulina que, a diferencia de las proteínas HLA, está codificada por un gen en el cromosoma 15 .
Los HLA correspondientes al MHC de clase II ( DP , DM , DO , DQ y DR ) presentan antígenos desde el exterior de la célula a los linfocitos T. Estos antígenos particulares estimulan la multiplicación de células T colaboradoras (también llamadas células T CD4 positivas), que a su vez estimulan a las células B productoras de anticuerpos para que produzcan anticuerpos contra ese antígeno específico. Los autoantígenos son suprimidos por las células T reguladoras . Es difícil predecir qué (fragmentos de) antígenos serán presentados al sistema inmunológico por un determinado tipo de HLA, pero la tecnología involucrada está mejorando. [6]
Los HLA correspondientes al MHC de clase III codifican componentes del sistema del complemento .
Los HLA tienen otras funciones. Son importantes en la defensa contra las enfermedades. Son la principal causa de rechazo de trasplantes de órganos . Pueden proteger contra el cáncer o no proteger (si están regulados negativamente por una infección). [7] El HLA también puede estar relacionado con la percepción que tienen las personas del olor de otras personas y puede estar involucrado en la selección de pareja, ya que al menos un estudio encontró una tasa menor de lo esperado de similitud de HLA entre cónyuges en una comunidad aislada. [8]
Aparte de los genes que codifican las seis principales proteínas presentadoras de antígenos, muchos otros genes, muchos de ellos implicados en la función inmunitaria, se encuentran en el complejo HLA. La diversidad de HLA en la población humana es un aspecto de la defensa contra las enfermedades y, como resultado, la probabilidad de que dos individuos no relacionados con moléculas HLA idénticas en todos los loci sea extremadamente baja. Históricamente, los genes HLA se han identificado como resultado de la capacidad de trasplantar órganos con éxito entre individuos con HLA similares. [9]
Las proteínas codificadas por los HLA son aquellas que se encuentran en la parte externa de las células del cuerpo y que (en efecto) son exclusivas de esa persona. El sistema inmunológico utiliza los HLA para diferenciar las células propias y las no propias. Cualquier célula que muestre el tipo HLA de esa persona pertenece a esa persona y, por lo tanto, no es un invasor.
Cuando un patógeno extraño ingresa al cuerpo, células específicas llamadas células presentadoras de antígenos (APC, por sus siglas en inglés) engullen al patógeno a través de un proceso llamado fagocitosis . Las proteínas del patógeno se digieren en pequeños trozos ( péptidos ) y se cargan en antígenos HLA (en concreto, MHC de clase II ). Luego, las células presentadoras de antígenos los muestran a las células T auxiliares CD4+ , [10] que luego producen una variedad de efectos e interacciones entre células para eliminar el patógeno.
A través de un proceso similar, las proteínas (tanto nativas como extrañas, como las proteínas de los virus) producidas dentro de la mayoría de las células se muestran en HLA (para ser específicos, MHC clase I ) en la superficie celular. Las células infectadas pueden ser reconocidas y destruidas por las células T CD8+ . [10]
La imagen de al lado muestra un trozo de una proteína bacteriana venenosa (péptido SEI) unida a la porción de hendidura de unión de la molécula HLA-DR1. En la ilustración de abajo, una vista diferente, se puede ver un DQ completo con un péptido unido en una hendidura similar, visto desde un lado. Los péptidos relacionados con enfermedades encajan en estas "ranuras" de forma muy parecida a como una mano encaja en un guante.
Cuando se unen, los péptidos se presentan a las células T. Las células T requieren presentación a través de moléculas MHC para reconocer antígenos extraños, un requisito conocido como restricción de MHC . Las células T tienen receptores que son similares a los receptores de las células B, y cada célula T reconoce sólo unas pocas combinaciones de péptidos MHC de clase II. Una vez que una célula T reconoce un péptido dentro de una molécula MHC de clase II, puede estimular las células B que también reconocen la misma molécula en sus receptores de células B. Por tanto, las células T ayudan a las células B a producir anticuerpos contra los mismos antígenos extraños. Cada HLA puede unirse a muchos péptidos, y cada persona tiene 3 tipos de HLA y puede tener 4 isoformas de DP, 4 isoformas de DQ y 4 isoformas de DR (2 de DRB1 y 2 de DRB3, DRB4 o DRB5) para un total de 12 isoformas. En estos heterocigotos, es difícil que las proteínas relacionadas con enfermedades escapen a la detección.
Cualquier célula que muestre algún otro tipo de HLA es "no propia" y el sistema inmunológico del cuerpo la considera un invasor, lo que resulta en el rechazo del tejido que contiene esas células. Esto es especialmente importante en el caso de tejido trasplantado, porque podría provocar un rechazo del trasplante . Debido a la importancia del HLA en los trasplantes, los loci HLA son algunos de los tipificados con mayor frecuencia mediante serología y PCR. Se ha demostrado que la tipificación HLA de alta resolución (HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-DRB1, HLA-DQB1 y HLA-DPB1) puede ser relevante en trasplantes para identificar una compatibilidad total, incluso cuando el donante es relacionado. [11]
Los tipos HLA se heredan y algunos de ellos están relacionados con trastornos autoinmunes y otras enfermedades. Las personas con ciertos antígenos HLA tienen más probabilidades de desarrollar ciertas enfermedades autoinmunes, como diabetes tipo I , espondilitis anquilosante , artritis reumatoide , [15] enfermedad celíaca , LES (lupus eritematoso sistémico), miastenia gravis , miositis por cuerpos de inclusión , síndrome de Sjögren y narcolepsia . [dieciséis]
La tipificación HLA ha dado lugar a cierta mejora y aceleración en el diagnóstico de la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1; sin embargo, para que la tipificación DQ2 sea útil, se requiere la tipificación B1* de alta resolución (que resuelva *02:01 desde *02:02), la tipificación DQA1* o la serotipificación DR . El serotipo actual puede resolver, en un solo paso, DQ8. La tipificación HLA en la autoinmunidad se utiliza cada vez más como herramienta de diagnóstico. En la enfermedad celíaca , es el único medio eficaz para discriminar entre familiares de primer grado que están en riesgo de aquellos que no lo están, antes de la aparición de síntomas a veces irreversibles como alergias y enfermedades autoinmunes secundarias.
Algunas enfermedades mediadas por HLA están directamente implicadas en la promoción del cáncer. La enteropatía sensible al gluten se asocia con una mayor prevalencia de linfoma de células T asociado a enteropatía, y los homocigotos DR3-DQ2 se encuentran dentro del grupo de mayor riesgo, con cerca del 80% de los casos de linfoma de células T asociado a enteropatía sensible al gluten. Sin embargo, lo más frecuente es que las moléculas HLA desempeñen un papel protector, reconociendo aumentos de antígenos que no se toleran debido a niveles bajos en el estado normal. Las células anormales podrían ser el objetivo de la apoptosis, que se cree que media en muchos cánceres antes del diagnóstico.
Existe evidencia de que la elección de pareja no es aleatoria con respecto a ciertas características genéticas. [17] [18] Esto ha llevado a un campo conocido como emparejamiento genético .
Las proteínas MHC de clase I forman un receptor funcional en la mayoría de las células nucleadas del cuerpo. [1]
Hay tres genes MHC de clase I mayores y tres menores en HLA.
MHC mayor clase I
Los genes menores son HLA-E , HLA-F y HLA-G . La β 2 -microglobulina se une a las subunidades genéticas mayores y menores para producir un heterodímero.
Hay tres proteínas MHC de clase II principales y dos menores codificadas por el HLA. Los genes de clase II se combinan para formar receptores proteicos heterodiméricos (αβ) que normalmente se expresan en la superficie de las células presentadoras de antígenos .
Las principales proteínas del MHC de clase II sólo se encuentran en las células presentadoras de antígenos , las células B y las células T. [1]
Las otras proteínas MHC de clase II, DM y DO, se utilizan en el procesamiento interno de antígenos, cargando los péptidos antigénicos generados a partir de patógenos en las moléculas HLA de las células presentadoras de antígenos .
Los alelos HLA modernos suelen observarse con diversos niveles de detalle. La mayoría de las designaciones comienzan con HLA- y el nombre del locus, luego * y algún número (par) de dígitos que especifican el alelo. Los dos primeros dígitos especifican un grupo de alelos, también conocidos como supertipos. Las metodologías de tipificación más antiguas a menudo no podían distinguir completamente los alelos y, por lo tanto, se detenían en este nivel. Los dígitos tercero a cuarto especifican un alelo no sinónimo. Los dígitos del cinco al seis indican cualquier mutación sinónima dentro del marco codificante del gen. Los dígitos séptimo y octavo distinguen mutaciones fuera de la región codificante. Letras como L, N, Q o S pueden seguir a la designación de un alelo para especificar un nivel de expresión u otros datos no genómicos conocidos sobre él. Por lo tanto, un alelo completamente descrito puede tener hasta 9 dígitos de largo, sin incluir el prefijo HLA ni la notación del locus. [19]
Los loci MHC son algunos de los loci codificantes genéticamente más variables en los mamíferos, y los loci HLA humanos no son una excepción. A pesar de que la población humana pasó por una constricción varias veces a lo largo de su historia que fue capaz de fijar muchos loci, los loci HLA parecen haber sobrevivido a dicha constricción con una gran variación. [20] De los 9 loci mencionados anteriormente, la mayoría retuvo una docena o más de grupos de alelos para cada locus, una variación mucho más preservada que la gran mayoría de los loci humanos. Esto es consistente con un coeficiente de selección heterocigótico o equilibrado para estos loci. Además, algunos loci HLA se encuentran entre las regiones codificantes de más rápida evolución en el genoma humano. Se ha observado un mecanismo de diversificación en el estudio de las tribus amazónicas de América del Sur que parecen haber experimentado una intensa conversión genética entre alelos y loci variables dentro de cada clase de genes HLA. [21] Con menos frecuencia, se han observado recombinaciones productivas de mayor alcance a través de genes HLA que producen genes quiméricos.
Seis loci tienen más de 100 alelos que se han detectado en la población humana. De ellos, los más variables son HLA B y HLA DRB1. A partir de 2012, la cantidad de alelos que se han determinado se enumeran en la siguiente tabla. Para interpretar esta tabla, es necesario considerar que un alelo es una variante de la secuencia de nucleótidos (ADN) en un locus, de manera que cada alelo difiere de todos los demás alelos en al menos una posición (polimorfismo de un solo nucleótido, SNP). La mayoría de estos cambios resultan en un cambio en las secuencias de aminoácidos que resultan en diferencias funcionales leves o importantes en la proteína.
Hay cuestiones que limitan esta variación. Ciertos alelos como DQA1*05:01 y DQA1*05:05 codifican proteínas con productos procesados de manera idéntica. Otros alelos como DQB1*0201 y DQB1*0202 producen proteínas que son funcionalmente similares. Para la clase II (DR, DP y DQ), las variantes de aminoácidos dentro de la hendidura de unión a péptidos del receptor tienden a producir moléculas con diferente capacidad de unión.
Sin embargo, las frecuencias genéticas de los alelos más comunes (>5%) de HLA-A, -B, -C y HLA-DPA1, -DPB1, -DQA1, -DQB1 y -DRB1 de América del Sur se han informado en tipificación y secuenciación realizadas en estudios de diversidad genética y casos y controles. [22] Además, se ha recopilado información sobre las frecuencias alélicas de los genes HLA-I y HLA-II para la población europea. [23] [24] En ambos casos la distribución de frecuencias alélicas revela una variación regional relacionada con la historia de las poblaciones.
Número de alelos variantes en loci de clase I según la base de datos IMGT-HLA, actualizada por última vez en octubre de 2018:
Número de alelos variantes en loci de clase II (DM, DO, DP, DQ y DR):
El gran grado de variabilidad en los genes HLA plantea desafíos importantes en la investigación del papel de las variaciones genéticas HLA en las enfermedades. Los estudios de asociación de enfermedades suelen tratar cada alelo HLA como una unidad única y completa, que no ilumina las partes de la molécula asociadas con la enfermedad. Karp DR et al. describe un nuevo enfoque de tipo variante de característica de secuencia (SFVT) para el análisis genético de HLA que clasifica las proteínas HLA en características de secuencia más pequeñas (SF) biológicamente relevantes y sus tipos de variante (VT). [27] Las características de la secuencia son combinaciones de sitios de aminoácidos definidos en función de información estructural (p. ej., hoja beta 1), información funcional (p. ej., unión al antígeno peptídico) y polimorfismo. Estas características de secuencia pueden superponerse y ser continuas o discontinuas en la secuencia lineal. Los tipos de variantes para cada característica de secuencia se definen en función de todos los polimorfismos conocidos en el locus HLA que se describe. La categorización SFVT de HLA se aplica en el análisis de asociación genética para que se puedan identificar los efectos y funciones de los epítopos compartidos por varios alelos HLA. Se han descrito características de secuencia y sus tipos variantes para todas las proteínas HLA clásicas; El repositorio internacional de HLA SFVT se mantendrá en la base de datos IMGT/HLA. [28] En el sitio web del Portal de análisis y base de datos de inmunología (ImmPort) se puede encontrar una herramienta para convertir los alelos HLA en sus SFVT componentes. [29]
Aunque el número de alelos HLA individuales que se han identificado es grande, aproximadamente el 40% de estos alelos parecen ser únicos, ya que solo se han identificado en individuos individuales. [30] [31] Aproximadamente un tercio de los alelos se han informado más de tres veces en personas no relacionadas. [31] [32] Debido a esta variación en la tasa de detección de alelos HLA individuales, se han realizado intentos para categorizar los alelos en cada locus HLA expresado en términos de su prevalencia. El resultado es un catálogo de alelos HLA comunes y bien documentados (CWD), [32] [33] y un catálogo de alelos HLA raros y muy raros. [30] [31]
Los alelos HLA comunes se definen como observados con una frecuencia de al menos 0,001 en poblaciones de referencia de al menos 1500 individuos. [32] [33] Los alelos HLA bien documentados se definieron originalmente como reportados al menos tres veces en individuos no relacionados, [32] y ahora se definen como detectados al menos cinco veces en individuos no relacionados mediante la aplicación de una secuencia. método de tipificación basado en SBT, o al menos tres veces mediante un método SBT y en un haplotipo específico en individuos no relacionados. [33] Los alelos raros se definen como aquellos que se han informado de una a cuatro veces, y los alelos muy raros como los que se informaron solo una vez. [30] [31]
Si bien la CWD actual y las designaciones raras o muy raras se desarrollaron utilizando diferentes conjuntos de datos y diferentes versiones de la base de datos IMGT/HLA , [31] [33] a continuación se muestra la fracción aproximada de alelos en cada locus HLA en cada categoría.
Hay dos sistemas paralelos de nomenclatura que se aplican a HLA. El primer sistema, y el más antiguo, se basa en el reconocimiento serológico (basado en anticuerpos). En este sistema, a los antígenos finalmente se les asignaban letras y números (p. ej., HLA-B27 o, abreviado, B27). Se desarrolló un sistema paralelo que permitió una definición más refinada de los alelos. En este sistema, un "HLA" se utiliza junto con una letra, *, y un número de cuatro o más dígitos (por ejemplo, HLA-B*08:01, A*68:01, A*24:02 :01N N=Nulo) para designar un alelo específico en un locus HLA determinado . Los loci HLA se pueden clasificar además en MHC clase I y MHC clase II (o, raramente, locus D). Cada dos años, se presenta una nomenclatura para ayudar a los investigadores a interpretar los serotipos en alelos. [25]
Para crear un reactivo de tipificación, se tomaría sangre de animales o humanos, se dejaría que las células sanguíneas se separaran del suero y el suero se diluiría hasta su sensibilidad óptima y se usaría para tipificar células de otros individuos o animales. Por lo tanto, la serotipificación se convirtió en una forma de identificar crudamente los receptores HLA y las isoformas de los receptores. Con el paso de los años, los anticuerpos de serotipo se volvieron más refinados a medida que mejoraron las técnicas para aumentar la sensibilidad y continuaron apareciendo nuevos anticuerpos de serotipo. Uno de los objetivos del análisis de serotipos es llenar los vacíos en el análisis. Es posible predecir basándose en el método de "raíz cuadrada", "máxima verosimilitud" o análisis de haplotipos familiares para tener en cuenta los alelos tipificados adecuadamente. Estos estudios que utilizan técnicas de serotipificación revelaron con frecuencia, en particular para poblaciones no europeas o del noreste de Asia, muchos serotipos nulos o en blanco. Esto fue particularmente problemático para el locus Cw hasta hace poco, y casi la mitad de los serotipos Cw no quedaron tipificados en la encuesta de población humana de 1991.
Hay varios tipos de serotipos. Un serotipo de antígeno amplio es una medida aproximada de la identidad de las células. Por ejemplo, el serotipo HLA A9 reconoce células de individuos portadores de A23 y A24. También puede reconocer células que A23 y A24 pasan por alto debido a pequeñas variaciones. A23 y A24 son antígenos divididos, pero los anticuerpos específicos de cualquiera de ellos suelen usarse con más frecuencia que los anticuerpos contra antígenos amplios.
Un ensayo celular representativo es el cultivo mixto de linfocitos (MLC) y se utiliza para determinar los tipos HLA de clase II. [34] El ensayo celular es más sensible para detectar diferencias de HLA que el serotipo. Esto se debe a que diferencias menores no reconocidas por los aloantisueros pueden estimular las células T. Este tipo se denomina tipos Dw. El DR1 serotipado se ha definido celularmente como Dw1 o Dw20 y así sucesivamente para otros DR serotipados. La Tabla [35] muestra las especificidades celulares asociadas para los alelos DR. Sin embargo, la tipificación celular tiene inconsistencia en la reacción entre individuos de tipo celular, lo que a veces resulta diferente de lo previsto. Junto con la dificultad del ensayo celular para generar y mantener reactivos de tipificación celular, el ensayo celular está siendo reemplazado por un método de tipificación basado en ADN. [34]
Se pueden observar reacciones menores a subregiones que muestran similitud con otros tipos en los productos genéticos de alelos de un grupo de serotipo. La secuencia de los antígenos determina las reactividades de los anticuerpos, por lo que tener una buena capacidad de secuenciación (o tipificación basada en secuencias) elimina la necesidad de reacciones serológicas. Por lo tanto, diferentes reacciones de serotipo pueden indicar la necesidad de secuenciar el HLA de una persona para determinar una nueva secuencia genética.
Los tipos de antígenos amplios siguen siendo útiles, como la tipificación de poblaciones muy diversas con muchos alelos HLA no identificados (África, Arabia, [36] Sudeste de Irán [37] y Pakistán, India [38] ). África, el sur de Irán y Arabia muestran la dificultad de tipificar áreas que fueron colonizadas anteriormente. La diversidad alélica hace necesario el uso de una tipificación amplia de antígenos seguida de una secuenciación de genes porque existe un mayor riesgo de identificación errónea mediante técnicas de serotipificación.
Al final, un taller, basado en la secuencia, decide qué nuevo alelo pertenece a qué serogrupo, ya sea por secuencia o por reactividad. Una vez verificada la secuencia, se le asigna un número. Por ejemplo, un nuevo alelo de B44 puede obtener un serotipo (es decir, B44) y un ID de alelo, es decir, B*44:65, ya que es el alelo número 65 de B44 descubierto. Marsh y cols. (2005) [25] puede considerarse un libro de códigos para serotipos y genotipos HLA, y un nuevo libro cada dos años con actualizaciones mensuales en Tissue Antigens .
La tipificación genética es diferente de la secuenciación genética y la serotipificación. Con esta estrategia, se utilizan cebadores de PCR específicos de una región variante del ADN (llamados cebadores específicos de secuencia). Si se encuentra un producto del tamaño correcto, se supone que se ha identificado el alelo HLA. Las nuevas secuencias de genes a menudo dan como resultado una apariencia cada vez mayor de ambigüedad. Debido a que la tipificación genética se basa en SSP-PCR, es posible que se pasen por alto nuevas variantes, en particular en los loci de clase I y DRB1.
Por ejemplo, la SSP-PCR en la situación clínica se utiliza a menudo para identificar fenotipos HLA. Un ejemplo de fenotipo extendido para una persona podría ser:
A *01:01 / *03:01 , C *07:01 / *07:02 , B *07:02 / *08:01 , DRB1 *03:01 / *15:01 , DQA1 *05:01 / *01:02 , DQB1 *02:01 / *06:02
En general, es idéntico al serotipo extendido: A1,A3,B7,B8,DR3,DR15(2), DQ2,DQ6(1)
Para muchas poblaciones, como las japonesas o europeas, se han tipificado tantos pacientes que los nuevos alelos son relativamente raros y, por lo tanto, la SSP-PCR es más que adecuada para la resolución de los alelos. Los haplotipos se pueden obtener tipificando miembros de la familia en áreas del mundo donde SSP-PCR no puede reconocer alelos y la tipificación requiere la secuenciación de nuevos alelos. Las áreas del mundo donde la SSP-PCR o la serotipificación pueden ser inadecuadas incluyen África central, África oriental, partes del sur de África, Arabia, el sur de Irán, Pakistán e India.
Un haplotipo HLA es una serie de "genes" HLA (loci-alelos) por cromosoma, uno transmitido de la madre y otro del padre.
El fenotipo del ejemplo anterior es uno de los más comunes en Irlanda y es el resultado de dos haplotipos genéticos comunes :
Un *01:01 ; C *07:01 ; B *08:01 ; DRB1 *03:01 ; DQA1 *05:01 ; DQB1 *02:01 (Por serotipo A1-Cw7-B8-DR3-DQ2 )
que se llama ''super B8'' o ''haplotipo ancestral'' y
Un *03:01 ; C *07:02 ; B *07:02 ; DRB1 *15:01 ; DQA1 *01:02 ; DQB1 *06:02 (Al serotipificar A3-Cw7-B7-DR15-DQ6 o la versión anterior "A3-B7-DR2-DQ1")
Estos haplotipos se pueden utilizar para rastrear migraciones en la población humana porque a menudo se parecen mucho a una huella digital de un evento que ha ocurrido en la evolución. El haplotipo Super-B8 está enriquecido en Irlanda occidental, disminuye a lo largo de gradientes lejos de esa región y se encuentra sólo en áreas del mundo donde han emigrado los europeos occidentales. El "A3-B7-DR2-DQ1" está más extendido, desde el este de Asia hasta la Península Ibérica. El haplotipo Super-B8 está asociado con una serie de enfermedades autoinmunes asociadas a la dieta. Hay cientos de miles de haplotipos extendidos, pero sólo unos pocos muestran un carácter visible y nodal en la población humana.
Los estudios en humanos y animales implican un mecanismo de selección heterocigoto que opera en estos loci como explicación de esta variabilidad. [39] Un mecanismo propuesto es la selección sexual en la que las hembras pueden detectar machos con HLA diferentes en relación con su propio tipo. [40] Si bien los loci codificantes de DQ y DP tienen menos alelos, las combinaciones de A1:B1 pueden producir un potencial teórico de 7755 DQ y 5270 heterodímeros αβ de DP, respectivamente. Si bien no existe ni cerca de esta cantidad de isoformas en la población humana, cada individuo puede portar 4 isoformas variables DQ y DP, lo que aumenta la cantidad potencial de antígenos que estos receptores pueden presentar al sistema inmunológico.
Los estudios de las posiciones variables de DP, DR y DQ revelan que los residuos de contacto del antígeno peptídico en las moléculas de clase II son con mayor frecuencia el sitio de variación en la estructura primaria de la proteína. Por lo tanto, a través de una combinación de variación alélica intensa y/o emparejamiento de subunidades, los receptores peptídicos de clase II son capaces de unirse a una variación casi infinita de péptidos de 9 aminoácidos o más de longitud, protegiendo a las subpoblaciones que se cruzan de enfermedades incipientes o epidémicas. Los individuos de una población suelen tener diferentes haplotipos, lo que da lugar a muchas combinaciones, incluso en grupos pequeños. Esta diversidad mejora la supervivencia de dichos grupos y frustra la evolución de epítopos en patógenos, que de otro modo podrían estar protegidos del sistema inmunológico.
Los anticuerpos HLA generalmente no se producen naturalmente y, con pocas excepciones, se forman como resultado de un desafío inmunológico a un material extraño que contiene HLA no propios a través de una transfusión de sangre, un embarazo (antígenos heredados del padre) o un trasplante de órganos o tejidos.
Se han propuesto anticuerpos contra los haplotipos HLA asociados a enfermedades como tratamiento para enfermedades autoinmunes graves. [41]
Se ha descubierto que los anticuerpos HLA específicos del donante están asociados con la falla del injerto en trasplantes de riñón, corazón, pulmón e hígado. Estos anticuerpos HLA específicos del donante pueden existir antes del trasplante como consecuencia de la sensibilización a trasplantes anteriores o a través de embarazos, pero también ocurren de novo después del trasplante. Existe un vínculo claro entre el riesgo de sensibilización a los anticuerpos HLA y el desajuste HLA (molecular) del donante-receptor. [42]
En algunas enfermedades que requieren un trasplante de células madre hematopoyéticas , se puede utilizar el diagnóstico genético previo a la implantación para dar lugar a un hermano con HLA compatible, aunque existen consideraciones éticas. [43]