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Coronavirus relacionado con el SARS

Betacoronavirus pandémico [2] (también conocido como coronavirus relacionado con el síndrome respiratorio agudo severo , abreviado como SARSr-CoV o SARS-CoV ) [nota 1] es una especie de virus que consta de muchas cepas conocidas. Dos cepas del virus han causado brotes de enfermedades respiratorias graves en humanos: el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 1 (SARS-CoV o SARS-CoV-1), la causa del brote de síndrome respiratorio agudo severo (SARS) de 2002-2004, y el coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo 2 (SARS-CoV-2), la causa de la pandemia de COVID-19 . [3] [4] Hay cientos de otras cepas de SARSr-CoV, que solo se sabe que infectan a especies de mamíferos no humanos: los murciélagos son un reservorio importante de muchas cepas de SARSr-CoV; se han identificado varias cepas en civetas palmeras del Himalaya , que probablemente fueron ancestros del SARS-CoV-1. [3] [5] [6] [7]

Estos virus de ARN monocatenario de sentido positivo y envueltos ingresan a las células huésped al unirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 ( ACE2). [8] La especie SARSr-CoV es miembro del género Betacoronavirus y la única especie del subgénero Sarbecovirus ( SARS Beta corona virus ). [ 9 ] [10]

El coronavirus relacionado con el SARS fue uno de los varios virus identificados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2016 como una posible causa de una futura epidemia en un nuevo plan desarrollado después de la epidemia de ébola para la investigación y el desarrollo urgentes antes y durante una epidemia hacia pruebas de diagnóstico , vacunas y medicamentos . Esta predicción se hizo realidad con la pandemia de COVID-19 . [11] [12]

Clasificación

El coronavirus relacionado con el SARS es miembro del género Betacoronavirus (grupo 2) y monotípico del subgénero Sarbecovirus (subgrupo B). [13] Los sarbecovirus, a diferencia de los embecovirus o alfacoronavirus , tienen solo una proteinasa similar a la papaína (PLpro) en lugar de dos en el marco de lectura abierto ORF1ab . [14] Se determinó que el SARSr-CoV era una escisión temprana de los betacoronavirus en función de un conjunto de dominios conservados que comparte con el grupo. [15] [16]

Los murciélagos son la principal especie hospedadora reservorio de los coronavirus relacionados con el SARS, como el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2. El virus ha coevolucionado en el murciélago hospedador reservorio durante un largo período de tiempo. [17] Solo recientemente se ha observado que las cepas de coronavirus relacionadas con el SARS han evolucionado hasta ser capaces de hacer el salto entre especies de los murciélagos a los humanos, como en el caso de las cepas SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 . [18] [8] Ambas cepas descienden de un único ancestro, pero hicieron el salto entre especies a los humanos por separado. El SARS-CoV-2 no es un descendiente directo del SARS-CoV-1. [3]

Genoma

Organización del genoma y proteínas virales del SARS-CoV

El coronavirus relacionado con el SARS es un virus ARN monocatenario, de sentido positivo y envuelto . Su genoma tiene alrededor de 30  kb , que es uno de los más grandes entre los virus ARN. El virus tiene 14 marcos de lectura abiertos que se superponen en algunos casos. [19] El genoma tiene la tapa metilada 5' habitual y una cola poliadenilada 3' . [20] Hay 265 nucleótidos en el 5'UTR y 342 nucleótidos en el 3'UTR . [19]

La tapa metilada de 5' y la cola poliadenilada de 3' permiten que el genoma de ARN de sentido positivo sea traducido directamente por el ribosoma de la célula huésped al ingresar el virus . [21] El SARSr-CoV es similar a otros coronavirus en que su expresión genómica comienza con la traducción por los ribosomas de la célula huésped de sus dos grandes marcos de lectura abiertos (ORF) superpuestos iniciales, 1a y 1b, los cuales producen poliproteínas . [19]

Se conocen las funciones de varias de las proteínas virales. [26] Los ORF 1a y 1b codifican la poliproteína replicasa/transcriptasa, y los ORF 2, 4, 5 y 9a codifican, respectivamente, las cuatro proteínas estructurales principales: espícula (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N). [27] Los ORF posteriores también codifican ocho proteínas únicas (orf3a a orf9b), conocidas como proteínas accesorias , muchas de las cuales no tienen homólogos conocidos. Las diferentes funciones de las proteínas accesorias no se comprenden bien. [26]

Los coronavirus del SARS han sido modificados genéticamente en varios laboratorios. [28]

Filogenética

Árbol filogenético del SARS-CoV-2 y betacoronavirus estrechamente relacionados (izquierda) y su contexto geográfico (derecha)

El análisis filogenético mostró que la rama evolutiva compuesta por los coronavirus de murciélago BtKY72 y BM48-31 fue el grupo base del árbol evolutivo de los CoV relacionados con el SARS, que se separó de otros CoV relacionados con el SARS antes que el SARS-CoV-1 y el SARS-CoV-2. [29] [3]

Relacionado con el SARS-CoV-1

Un árbol filogenético basado en secuencias del genoma completo del SARS-CoV-1 y coronavirus relacionados es:


Relacionado con el SARS-CoV-2

Un árbol filogenético basado en secuencias del genoma completo del SARS-CoV-2 y coronavirus relacionados es: [39] [40]


Morfología

La ilustración creada en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) revela la morfología ultraestructural que exhiben los coronavirus; observe las espigas que adornan la superficie exterior, que imparten el aspecto de una corona que rodea al virión . [49]
Ilustración del virión del SARS-CoV

La morfología del coronavirus relacionado con el SARS es característica de la familia de coronavirus en su conjunto. Los virus son partículas esféricas pleomórficas grandes con proyecciones superficiales bulbosas que forman una corona alrededor de las partículas en las micrografías electrónicas. [50] El tamaño de las partículas del virus está en el rango de 80 a 90 nm. La envoltura del virus en las micrografías electrónicas aparece como un par distinto de capas densas en electrones. [51]

La envoltura viral está formada por una bicapa lipídica donde se encuentran ancladas las proteínas de membrana (M), envoltura (E) y espícula (S). [52] Las proteínas espícula proporcionan al virus sus proyecciones superficiales bulbosas, conocidas como peplómeros . La interacción de la proteína espícula con su receptor de complemento en la célula huésped es fundamental para determinar el tropismo tisular , la infectividad y el rango de especies del virus. [53] [54]

Dentro de la envoltura, se encuentra la nucleocápside , que se forma a partir de múltiples copias de la proteína nucleocápside (N), que están unidas al genoma de ARN monocatenario de sentido positivo (~30 kb ) en una conformación continua de tipo cuentas en una cuerda . [55] [56] La envoltura de bicapa lipídica, las proteínas de membrana y la nucleocápside protegen al virus cuando está fuera del huésped. [57]

Ciclo vital

El coronavirus relacionado con el SARS sigue la estrategia de replicación típica de todos los coronavirus. [20] [58]

Adjunto y entrada

Ciclo de replicación del coronavirus

La unión del coronavirus relacionado con el SARS a la célula huésped está mediada por la proteína de la espícula y su receptor. [59] El dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína de la espícula reconoce y se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). [8] Después de la unión, el virus puede entrar en la célula huésped por dos vías diferentes. La vía que toma el virus depende de la proteasa del huésped disponible para escindir y activar la proteína de la espícula unida al receptor. [60]

Se ha demostrado que la unión de los sarbecovirus a ACE2 es una característica conservada evolutivamente , presente en muchas especies del taxón. [61]

La primera vía que puede tomar el coronavirus del SARS para entrar en la célula huésped es la endocitosis y la captación del virus en un endosoma . La proteína de la espícula unida al receptor es entonces activada por la cisteína proteasa dependiente del pH catepsina L del huésped . La activación de la proteína de la espícula unida al receptor provoca un cambio conformacional y la posterior fusión de la envoltura viral con la pared endosómica . [60]

Como alternativa, el virus puede entrar en la célula huésped directamente mediante la escisión proteolítica de la proteína de pico unida al receptor por las serina proteasas TMPRSS2 o TMPRSS11D del huésped en la superficie celular. [62] [63] En el coronavirus del SARS, la activación de la parte C-terminal de la proteína de pico desencadena la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula huésped al inducir cambios conformacionales que no se comprenden completamente. [64]

Traducción del genoma

Después de la fusión, la nucleocápside pasa al citoplasma , donde se libera el genoma viral. [59] El genoma actúa como un ARN mensajero y el ribosoma de la célula traduce dos tercios del genoma, que corresponde al marco de lectura abierto ORF1a y ORF1b , en dos grandes poliproteínas superpuestas, pp1a y pp1ab.

La poliproteína más grande pp1ab es el resultado de un cambio de marco ribosómico -1 causado por una secuencia resbaladiza (UUUAAAC) y un pseudonudo de ARN corriente abajo al final del marco de lectura abierto ORF1a. [67] El cambio de marco ribosómico permite la traducción continua de ORF1a seguido de ORF1b. [68]

Las poliproteínas contienen sus propias proteasas , PLpro y 3CLpro , que las escinden en diferentes sitios específicos. La escisión de la poliproteína pp1ab produce 16 proteínas no estructurales (nsp1 a nsp16). Las proteínas del producto incluyen varias proteínas de replicación como la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp), la ARN helicasa y la exorribonucleasa (ExoN). [68]

Las dos proteasas del SARS-CoV-2 (PLpro y 3CLpro) también interfieren en la respuesta del sistema inmunitario a la infección viral al escindir tres proteínas del sistema inmunitario. PLpro escinde IRF3 y 3CLpro escinde tanto NLRP12 como TAB1 . "La escisión directa de IRF3 por NSP3 podría explicar la respuesta atenuada del IFN de tipo I observada durante las infecciones por SARS-CoV-2, mientras que la escisión mediada por NSP5 de NLRP12 y TAB1 apunta a un mecanismo molecular para la producción mejorada de IL-6 y la respuesta inflamatoria observada en pacientes con COVID-19". [69]

Replicación y transcripción

Modelo del complejo replicasa -transcriptasa de un coronavirus . RdRp para replicación (rojo), ExoN para corrección de errores (azul oscuro), cofactor ExoN (amarillo), RBP para evitar la estructura secundaria (azul claro), abrazadera deslizante de ARN para procesividad y dominio primasa para cebado (verde/naranja), y una helicasa para desenrollar el ARN (corriente abajo).

Varias proteínas de replicación no estructurales se unen para formar un complejo multiproteico de replicasa-transcriptasa (RTC). [68] La principal proteína de replicasa-transcriptasa es la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Está directamente involucrada en la replicación y transcripción del ARN a partir de una cadena de ARN. Las otras proteínas no estructurales del complejo ayudan en el proceso de replicación y transcripción. [65]

La proteína nsp14 es una exorribonucleasa 3'-5' que proporciona una fidelidad extra al proceso de replicación. La exorribonucleasa proporciona una función de corrección de errores al complejo de la que carece la ARN polimerasa dependiente de ARN. De manera similar, las proteínas nsp7 y nsp8 forman una abrazadera deslizante hexadecamérica como parte del complejo que aumenta en gran medida la procesividad de la ARN polimerasa dependiente de ARN. [65] Los coronavirus requieren una mayor fidelidad y procesividad durante la síntesis de ARN debido al tamaño relativamente grande del genoma en comparación con otros virus de ARN. [70]

Una de las principales funciones del complejo replicasa-transcriptasa es transcribir el genoma viral. RdRp media directamente la síntesis de moléculas de ARN subgenómico de sentido negativo a partir del ARN genómico de sentido positivo. A esto le sigue la transcripción de estas moléculas de ARN subgenómico de sentido negativo a sus ARNm de sentido positivo correspondientes . [71]

La otra función importante del complejo replicasa-transcriptasa es replicar el genoma viral. RdRp media directamente la síntesis de ARN genómico de sentido negativo a partir del ARN genómico de sentido positivo. A esto le sigue la replicación del ARN genómico de sentido positivo a partir del ARN genómico de sentido negativo. [71]

El ARN genómico de sentido positivo replicado se convierte en el genoma de los virus de la progenie . Los diversos ARNm más pequeños son transcripciones del último tercio del genoma del virus que sigue los marcos de lectura ORF1a y ORF1b. Estos ARNm se traducen en las cuatro proteínas estructurales (S, E, M y N) que se convertirán en parte de las partículas del virus de la progenie y también en otras ocho proteínas accesorias (orf3 a orf9b) que ayudan al virus. [72]

Recombinación

Cuando dos genomas del SARS-CoV están presentes en una célula huésped, pueden interactuar entre sí para formar genomas recombinantes que pueden transmitirse a los virus de la progenie. Es probable que la recombinación ocurra durante la replicación del genoma cuando la ARN polimerasa cambia de una plantilla a otra (recombinación por elección de copia). [73] El SARS-CoV humano parece haber tenido una historia compleja de recombinación entre coronavirus ancestrales que se hospedaron en varios grupos animales diferentes. [73] [74]

Montaje y liberación

La traducción del ARN se produce dentro del retículo endoplasmático . Las proteínas estructurales virales S, E y M se desplazan a lo largo de la vía secretora hasta el compartimento intermedio del Golgi . Allí, las proteínas M dirigen la mayoría de las interacciones proteína-proteína necesarias para el ensamblaje de los virus tras su unión a la nucleocápside. [75] Los virus descendientes se liberan de la célula huésped por exocitosis a través de vesículas secretoras. [75]

Véase también

Notas

  1. ^ Los términos SARSr-CoV y SARS-CoV a veces se usan indistintamente, especialmente antes del descubrimiento del SARS-CoV-2. Esto puede causar confusión cuando algunas publicaciones se refieren al SARS-CoV-1 como SARS-CoV .

Referencias

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