La psicoterapia asistida con ketamina (KAP) es el uso de dosis prescritas de ketamina como complemento a las sesiones de psicoterapia . La KAP muestra un potencial significativo en el tratamiento de trastornos mentales como la depresión resistente al tratamiento (TRD), la ansiedad , los trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), los trastornos de estrés postraumático (TEPT) y otras afecciones. [1] También se puede utilizar para quienes experimentan abuso de sustancias y dolor físico . Si bien se utiliza principalmente como anestésico veterinario , también se ha descubierto que la ketamina tiene efectos analgésicos y alucinógenos rápidos, [2] [3] lo que ha despertado interés en su uso como antidepresivo . A pesar de que los ensayos iniciales de su uso en el tratamiento de trastornos mentales se centraron principalmente en sus efectos antidepresivos, estudios más nuevos están intentando aprovechar sus efectos psicodélicos para provocar estados alterados de conciencia, que aumentarán la psicoterapia adjunta. Los efectos promotores de neuroplasticidad de la ketamina fortalecen la reestructuración cognitiva que tiene lugar a través de la psicoterapia tradicional, lo que conduce a un cambio de comportamiento duradero. [4] [5] La KAP ofrece direcciones prometedoras para la investigación de nuevas alternativas antidepresivas, pero aún no está suficientemente definida ni evaluada como una combinación de tratamiento.
La ketamina es un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) no competitivo y de acción corta . [2] Fue descubierta por Parke-Davis Labs y el Dr. Calvin Lee Stevens en 1962 durante la investigación de los derivados de la fenciclidina (PCP). [6] Se utilizó por primera vez clínicamente como anestésico veterinario . La primera dosis de ketamina fue administrada a un humano por Edward Domino en 1964. Poco después, Parke-Davis presentó una patente para la utilización del anestésico. [7] [8] Con esta patente, la ketamina comenzó a usarse en el campo de batalla, donde se consideró la "droga de los compañeros" porque los soldados podían administrársela entre sí. [9] Dadas sus propiedades alucinógenas, aumentó rápidamente el interés en la posibilidad de vías más amplias de aplicación, incluso dentro del campo de la psiquiatría como tratamiento para la depresión, la dependencia del consumo de sustancias y más. [10] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó por primera vez el uso de esketamina intranasal ( Spravato ), un enantiómero de la ketamina, para el uso de terapia derivada de la ketamina para la depresión resistente al tratamiento, en 2019. [11] La ketamina es actualmente uno de los dos anestésicos generales inyectables que la Organización Mundial de la Salud incluye en su Lista Modelo de Medicamentos Esenciales.
El tratamiento antidepresivo actual está muy limitado por el retraso en el inicio de su eficacia, ya que los efectos perceptibles solo aparecen después de un período de meses. El ensayo Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression Study (STAR*D) [12] también descubrió que los pacientes tenían tasas bajas de respuesta a compuestos alternativos después del fracaso del primer antidepresivo. [2] [13] Por lo tanto, la necesidad de una eficacia más rápida, pero prolongada, en el tratamiento ha estimulado la investigación adicional sobre opciones de tratamiento alternativas.
La evidencia de la investigación ha encontrado que el uso integrado de psicoterapia y medicación antidepresiva para tratar trastornos mentales, mejora los efectos de ambos. [2] [10] [14] La combinación de farmacoterapia y psicoterapia ha sido históricamente eficaz en numerosos casos, como el emparejamiento de psicoterapia con antidepresivos convencionales para trastornos del estado de ánimo y ansiedad, con naltrexona para la dependencia del alcohol y opioides, y con bupropión para dejar de fumar. [6] La ketamina ofrece una ventaja notable en comparación con los antidepresivos aprobados actualmente, ya que tiene un inicio rápido [15] (2-24 horas después de la infusión) [16] de efectos antidepresivos y analgésicos temporalmente limitados, pero sostenidos (que suelen durar 4-7 días). [2] Sus efectos disociativos y psicodélicos también podrían proporcionar a los pacientes una mayor neuroplasticidad y flexibilidad cognitiva que permitiría una participación más efectiva en las sesiones de terapia. [15] La terapia podría, a su vez, reforzar los efectos y las mejoras facilitadas por la ketamina para proporcionar un tratamiento más duradero. [15] [17] Complementar el uso de ketamina con terapia cognitivo conductual (TCC), en particular, tiene el potencial de ayudar a los pacientes a revertir sus creencias inexactas y el procesamiento desadaptativo de la información, que conducen a estados mentales depresivos. [18]
Existen varias hipótesis sobre los mecanismos cognitivos y neuronales subyacentes responsables de los efectos psiquiátricos de la ketamina. [2] Su mecanismo de acción es como antagonista del receptor NMDA. Como tal, la modulación del glutamato es un efecto bien conocido, que se cree específicamente que confiere una mayor excitabilidad sináptica. Sin embargo, es de destacar que ahora se cree que los efectos de la ketamina tienen un alcance mayor de lo que se pensaba anteriormente, lo que en última instancia conduce a una mayor sinaptogénesis y neuroplasticidad . [18] Como se demostró en modelos animales, la administración de ketamina propaga vías de señalización que se supone que aumentan la neuroplasticidad. Entre ellas, las más importantes son la diana mamífera de la rapamicina (mTOR) , la glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK3) y la quinasa del factor de elongación 2 (eEF2) . [2] La ketamina también ha demostrado su capacidad para aumentar los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) dentro del cerebro en estudios con animales, lo que mejora los efectos del estrés agudo y crónico. [19] Se cree que el aumento posterior tanto de la excitación sináptica como de la neuroplasticidad precipita la reducción potente e inmediata de los síntomas que provoca la ketamina en una variedad de afecciones. También se ha teorizado que la ketamina altera la reconsolidación de los recuerdos disfuncionales y, al hacerlo, disminuye la carga de aquellos asociados con el trauma, la ansiedad, el consumo de sustancias, etc. [20]
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El uso de ketamina como antidepresivo se ha estudiado principalmente para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento (TRD). Se ha descubierto que el uso de una dosis única tiene efectos antidepresivos notables y rápidos que tienden a durar hasta una semana, acompañados de efectos secundarios agudos que se resuelven espontáneamente. [21] También se ha demostrado que tiene un efecto moderado a grande en la reducción de la tendencia suicida en algunos pacientes que sufren de ideación suicida, [3] con una eficacia visible dentro de las dos horas posteriores a la administración. Esto contrasta marcadamente con las opciones de tratamiento aprobadas actualmente, cuyo inicio tardío plantea un mayor riesgo de tendencia suicida en los pacientes. Sin embargo, esta potencia no se puede generalizar actualmente para pacientes no deprimidos que experimentan ideación suicida.
También se ha demostrado que las sesiones repetidas de KAP son un método eficaz para facilitar una reducción clínicamente significativa de la ansiedad y la depresión, cuando se llevan a cabo en consultorios privados. Las sesiones pueden durar hasta tres horas, con disposiciones para una recuperación supervisada hacia el final. [10] El tiempo hasta la recaída después del tratamiento con ketamina es típicamente de 2 a 4 semanas, por lo que se utiliza un paradigma de dosis repetidas para aumentar la eficacia de KAP en la depresión resistente al tratamiento. Actualmente, solo el 20% de las 2500 clínicas de ketamina en los Estados Unidos ofrecen KAP. [22]
El modo de administración de la ketamina es una consideración crucial en el uso de KAP para la depresión. Emplea una estrategia de escalada de dosis [10] para lograr diferentes niveles de efectos disociativos, dependiendo de la cantidad de alteración de la conciencia necesaria para el tratamiento. Se recomienda la administración sublingual de dosis más bajas para sesiones que requieren una comunicación activa entre el terapeuta y el paciente, y la administración intramuscular de dosis más altas se lleva a cabo cuando se necesita un enfoque interno, con cobertura de ojos y música. [14] Sin embargo, no hay una diferencia notable en la eficacia. [23] [14] Las pautas para la provisión de psicoterapia también se definen de manera variable, dependiendo de la aplicación, y se administra simultáneamente o después de la infusión de ketamina. [14]
La FDA no permite el uso de ketamina en los Estados Unidos para ningún tipo de tratamiento psiquiátrico . [24] Desde 2010, la ketamina se prescribe fuera de etiqueta a pacientes con depresión grave con el consentimiento informado de los pacientes. [25] En 2019, la FDA aprobó el uso de esketamina (Spravato) como aerosol nasal, junto con un antidepresivo oral, para la depresión resistente al tratamiento en adultos. Los posibles riesgos asociados con él incluyen disociación, sedación y abuso. La esketamina no se puede distribuir fuera de entornos clínicos certificados. [11]
El KAP tiene el potencial de demostrar una eficacia significativa en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento y la tendencia suicida, entre otros trastornos mentales. Pero se necesita una investigación más extensa para comprender adecuadamente sus efectos y mecanismos de acción. Actualmente, la falta de ensayos clínicos grandes y replicados impide que los resultados existentes sean generalizables a una población más grande. El modelo actual de KAP también utiliza la administración repetida de ketamina, cuyos efectos secundarios a largo plazo aún no se conocen por completo. Las dosis altas de ketamina también podrían tener efectos potencialmente tóxicos en los pacientes. [26] Dado que los estudios existentes solo tienen un seguimiento a corto plazo, se desconoce la seguridad a largo plazo de los pacientes que se someten a dosis repetidas. Los ensayos futuros deben ser de mayor escala, con dosis repetidas de ketamina, monitoreo y seguimiento regulares. También deben centrarse en la integración de la ketamina con otras formas de terapia, incluidas, entre otras, la terapia de mejora motivacional (MET) [2] y la psicoterapia analítica funcional (FAP). [2]