EEF2K

Gen codificador de proteínas en humanos

La quinasa del factor de elongación eucariota 2 ( quinasa eEF-2 o eEF-2K ), también conocida como proteína quinasa III dependiente de calmodulina ( CAMKIII ) y quinasa del factor de elongación eucariota 2 dependiente de calcio/calmodulina , ^[5] es una enzima que en los humanos está codificada por el gen EEF2K . ^{[6] [7]}

Función

La quinasa eEF-2 es una proteína quinasa altamente conservada en la vía de señalización mediada por calmodulina que vincula múltiples señales ascendentes a la regulación de la síntesis de proteínas. Fosforila el factor de elongación eucariota 2 ( EEF2 ) y, por lo tanto, inhibe la función del EEF2. ^{[6] [8]}

Activación

La actividad de eEF-2K depende del calcio y la calmodulina . La activación de eEF-2K se produce mediante un mecanismo secuencial de dos pasos. En primer lugar, la calmodulina de calcio se une con alta afinidad para activar el dominio de la quinasa, lo que desencadena una rápida autofosforilación de Thr-348. ^{[9] [10]} En el segundo paso, la autofosforilación de Thr-348 conduce a un cambio conformacional en la quinasa probablemente respaldado por la unión de fosfo-Thr-348 a un bolsillo de unión de fosfato alostérico en el dominio de la quinasa. Esto aumenta la actividad de eEF-2K contra su sustrato, el factor de elongación 2. ^[10]

La eEF-2K puede adquirir actividad independiente del calcio mediante la autofosforilación de Ser-500. Sin embargo, la calmodulina debe permanecer unida a la enzima para que su actividad se mantenga. ^[9]

Importancia clínica

La actividad de esta quinasa aumenta en muchos tipos de cáncer y puede ser un objetivo válido para el tratamiento contra el cáncer. ^{[6] [11]}

También se sugiere que el eEF-2K puede desempeñar un papel en los rápidos efectos antidepresivos de la ketamina a través de su regulación de la síntesis de proteínas neuronales. ^[12]

Cáncer

La expresión de eEF-2K a menudo aumenta en las células cancerosas, incluidos los cánceres de mama y de páncreas, y promueve la proliferación celular, la supervivencia, la motilidad/migración, la invasión y la tumorigénesis. ^{[13] [14]}

Referencias

1. ENSG00000284161 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000103319, ENSG00000284161 – Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000035064 – Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. "Gen EEF2K (codificación de proteínas)". GeneCards . Instituto de Ciencias Weizmann . Consultado el 4 de noviembre de 2015 . Alias ​​para el gen EEF2K Factor de elongación eucariota 2 quinasa dependiente de calcio/calmodulina Factor de elongación eucariota 2 quinasa EEF-2 quinasa EC 2.7.11.20 EEF-2K Factor de elongación eucariota 2 quinasa dependiente de calcio/ calmodulina Proteína quinasa III dependiente de calmodulina
   
   
   
   
   
   
   
6. "Entrez Gene: factor de elongación eucariota 2 quinasa EEF2K".
7. Ryazanov AG, Ward MD, Mendola CE, Pavur KS, Dorovkov MV, Wiedmann M, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Parmer TG, Prostko CR, Germino FJ, Hait WN (mayo de 1997). "Identificación de una nueva clase de proteínas quinasas representadas por la quinasa del factor de elongación 2 eucariota". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 94 (10): 4884–9. Bibcode :1997PNAS...94.4884R. doi : 10.1073/pnas.94.10.4884 . PMC 24600 . PMID  9144159. 
8. Ryazanov AG, Spirin AS (octubre de 1990). "Fosforilación del factor de elongación 2: un mecanismo clave que regula la expresión génica en vertebrados". The New Biologist . 2 (10): 843–50. PMID  1964087.
9. Tavares CD, O'Brien JP, Abramczyk O, Devkota AK, Shores KS, Ferguson SB, Kaoud TS, Warthaka M, Marshall KD, Keller KM, Zhang Y, Brodbelt JS, Ozpolat B, Dalby KN (marzo de 2012). "El calcio / calmodulina estimula la autofosforilación de la quinasa del factor de elongación 2 en Thr-348 y Ser-500 para regular su actividad y dependencia del calcio". Bioquímica . 51 (11): 2232–45. doi :10.1021/bi201788e. PMC 3401519 . PMID  22329831. 
10. Tavares CD, Ferguson SB, Giles DH, Wang Q, Wellmann RM, O'Brien JP, Warthaka M, Brodbelt JS, Ren P, Dalby KN (agosto de 2014). "El mecanismo molecular de la activación de la quinasa del factor 2 de elongación eucariota". La Revista de Química Biológica . 289 (34): 23901–16. doi : 10.1074/jbc.m114.577148 . PMC 4156036 . PMID  25012662. 
11. Leprivier G, Remke M, Rotblat B, Dubuc A, Mateo AR, Kool M, Agnihotri S, El-Naggar A, Yu B, Somasekharan SP, Faubert B, Bridon G, Tognon CE, Mathers J, Thomas R, Li A , Barokas A, Kwok B, Bowden M, Smith S, Wu X, Korshunov A, Hielscher T, Northcott PA, Galpin JD, Ahern CA, Wang Y, McCabe MG, Collins VP, Jones RG, Pollak M, Delattre O, Gleave ME, Jan E, Pfister SM, Proud CG, Derry WB, Taylor MD, Sorensen PH (mayo de 2013). "La quinasa eEF2 confiere resistencia a la privación de nutrientes al bloquear el alargamiento de la traducción". Celúla . 153 (5): 1064–79. doi :  10.1016 / j.cell.2013.04.055.PMC 4395874.PMID 23706743 . 
12. Monteggia LM , Gideons E, Kavalali ET (junio de 2013). "El papel de la quinasa del factor de elongación eucariota 2 en la rápida acción antidepresiva de la ketamina". Psiquiatría biológica . 73 (12): 1199–203. doi :10.1016/j.biopsych.2012.09.006. PMC 3574622. PMID  23062356 . 
13. Tekedereli I, Alpay SN, Tavares CD, Cobanoglu ZE, Kaoud TS, Sahin I, Sood AK, Lopez-Berestein G, Dalby KN, Ozpolat B (20 de marzo de 2012). "El silenciamiento dirigido de la quinasa del factor de elongación 2 suprime el crecimiento y sensibiliza los tumores a la doxorrubicina en un modelo ortotópico de cáncer de mama". PLOS ONE . ​​7 (7): e41171. Bibcode :2012PLoSO...741171T. doi : 10.1371/journal.pone.0041171 . PMC 3401164 . PMID  22911754. 
14. Ashour AA, Abdel-Aziz AA, Mansour AM, Alpay SN, Huo L, Ozpolat B (22 de enero de 2014). "La focalización del factor de elongación-2 quinasa (eEF-2K) induce apoptosis en células de cáncer pancreático humano". Apoptosis . 19 (1): 241–58. doi :10.1007/s10495-013-0927-2. PMID  24193916. S2CID  16393302.

Lectura adicional

• Nairn AC, Palfrey HC (diciembre de 1987). "Identificación del principal sustrato Mr 100.000 para la proteína quinasa III dependiente de calmodulina en células de mamíferos como factor de elongación-2". The Journal of Biological Chemistry . 262 (36): 17299–303. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45377-X . PMID  3693353.
• Redpath NT, Price NT, Severinov KV, Proud CG (abril de 1993). "Regulación del factor de elongación-2 mediante fosforilación multisitio". Revista Europea de Bioquímica . 213 (2): 689–99. doi :10.1111/j.1432-1033.1993.tb17809.x. PMID  8386634.
• Pavur KS, Petrov AN, Ryazanov AG (octubre de 2000). "Mapeo de los dominios funcionales de la quinasa del factor de elongación-2". Bioquímica . 39 (40): 12216–24. doi :10.1021/bi0007270. PMID  11015200.
• Diggle TA, Subkhankulova T, Lilley KS, Shikotra N, Willis AE, Redpath NT (febrero de 2001). "La fosforilación de la quinasa del factor de elongación-2 en la serina 499 por la proteína quinasa dependiente de AMPc induce actividad independiente de Ca2+/calmodulina". The Biochemical Journal . 353 (Pt 3): 621–6. doi :10.1042/0264-6021:3530621. PMC  1221608 . PMID  11171059.
• Knebel A, Morrice N, Cohen P (agosto de 2001). "Un nuevo método para identificar sustratos de proteína quinasa: la quinasa eEF2 es fosforilada e inhibida por SAPK4/p38delta". The EMBO Journal . 20 (16): 4360–9. doi :10.1093/emboj/20.16.4360. PMC  125581 . PMID  11500363.
• Wang X, Li W, Williams M, Terada N, Alessi DR, Proud CG (agosto de 2001). "Regulación de la quinasa del factor de elongación 2 por las quinasas p90(RSK1) y p70 S6". The EMBO Journal . 20 (16): 4370–9. doi :10.1093/emboj/20.16.4370. PMC  125559 . PMID  11500364.
• Arora S, Yang JM, Craft J, Hait W (mayo de 2002). "Detección de anticuerpos anti-factor de elongación 2 quinasa (proteína quinasa III dependiente de calmodulina) en pacientes con lupus eritematoso sistémico". Biochemical and Biophysical Research Communications . 293 (3): 1073–6. doi :10.1016/S0006-291X(02)00324-8. PMID  12051769.
• Wistow G, Bernstein SL, Wyatt MK, Fariss RN, Behal A, Touchman JW, Bouffard G, Smith D, Peterson K (junio de 2002). "Análisis de etiquetas de secuencias expresadas de epitelio pigmentario retroperitoneal/coroides humanos para el proyecto NEIBank: más de 6000 transcripciones no redundantes, genes nuevos y variantes de empalme". Molecular Vision . 8 : 205–20. PMID  12107410.
• Knebel A, Haydon CE, Morrice N, Cohen P (octubre de 2002). "Regulación inducida por estrés de la quinasa del factor de elongación 2 eucariota por vías sensibles e insensibles a SB 203580". The Biochemical Journal . 367 (Pt 2): 525–32. doi :10.1042/BJ20020916. PMC  1222910 . PMID  12171600.
• Browne GJ, Finn SG, Proud CG (marzo de 2004). "La estimulación de la proteína quinasa activada por AMP conduce a la activación de la quinasa del factor de elongación 2 eucariota y a su fosforilación en un nuevo sitio, la serina 398". The Journal of Biological Chemistry . 279 (13): 12220–31. doi : 10.1074/jbc.M309773200 . PMID  14709557.
• Browne GJ, Proud CG (abril de 2004). "Un nuevo sitio de fosforilación regulado por mTOR en la quinasa del factor de elongación 2 modula la actividad de la quinasa y su unión a la calmodulina". Biología molecular y celular . 24 (7): 2986–97. doi :10.1128/MCB.24.7.2986-2997.2004. PMC  371112 . PMID  15024086.
• Brill LM, Salomon AR, Ficarro SB, Mukherji M, Stettler-Gill M, Peters EC (mayo de 2004). "Perfil fosfoproteómico robusto de sitios de fosforilación de tirosina de células T humanas mediante cromatografía de afinidad por metales inmovilizados y espectrometría de masas en tándem". Química analítica . 76 (10): 2763–72. doi :10.1021/ac035352d. PMID  15144186.
• Li X, Alafuzoff I, Soininen H, Winblad B, Pei JJ (agosto de 2005). "Niveles de mTOR y sus dianas posteriores 4E-BP1, eEF2 y eEF2 quinasa en relación con tau en el cerebro con enfermedad de Alzheimer". The FEBS Journal . 272 ​​(16): 4211–20. doi :10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x. PMID  16098202. S2CID  43085490.
• Kimura K, Wakamatsu A, Suzuki Y, Ota T, Nishikawa T, Yamashita R, Yamamoto J, Sekine M, Tsuritani K, Wakaguri H, Ishii S, Sugiyama T, Saito K, Isono Y, Irie R, Kushida N, Yoneyama T , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (enero de 2006) ). "Diversificación de la modulación transcripcional: identificación y caracterización a gran escala de supuestos promotores alternativos de genes humanos". Investigación del genoma . 16 (1): 55–65. doi :10.1101/gr.4039406. Número de modelo  : PMID 16344560  .
• Hait WN, Wu H, Jin S, Yang JM (2007). "Factor de elongación-2 quinasa: su papel en la síntesis de proteínas y la autofagia". Autofagia . 2 (4): 294–6. doi : 10.4161/auto.2857 . PMID  16921268.
• Beausoleil SA, Villén J, Gerber SA, Rush J, Gygi SP (octubre de 2006). "Un enfoque basado en la probabilidad para el análisis de fosforilación de proteínas de alto rendimiento y la localización de sitios". Nature Biotechnology . 24 (10): 1285–92. doi :10.1038/nbt1240. PMID  16964243. S2CID  14294292.
• Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (noviembre de 2006). "Dinámica de fosforilación global, in vivo y específica del sitio en redes de señalización". Cell . 127 (3): 635–48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.