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Proteasa tipo 3C

La proteasa similar a 3C ( 3CL pro ) o proteasa principal ( M pro ), formalmente conocida como endopeptidasa C30 o proteasa similar a 3-quimotripsina , [2] es la proteasa principal que se encuentra en los coronavirus . Escinde la poliproteína del coronavirus en once sitios conservados. Es una proteasa de cisteína y miembro del clan PA de proteasas . Tiene una díada catalítica cisteína-histidina en su sitio activo y escinde un enlace peptídico Gln – ( Ser / Ala / Gly ) .

La Comisión de Enzimas se refiere a esta familia como la proteasa principal del coronavirus del SARS ( M pro ; EC 3.4.22.69). La proteasa 3CL corresponde a la proteína no estructural 5 del coronavirus (nsp5). El "3C" en el nombre común se refiere a la proteasa 3C (3C pro ), que es una proteasa homóloga que se encuentra en los picornavirus .

Función

La proteasa similar a 3C es capaz de escindir catalíticamente un enlace peptídico entre una glutamina en la posición P1 y un aminoácido pequeño ( serina , alanina o glicina ) en la posición P1'. El coronavirus del SARS 3CLpro puede, por ejemplo, autoescindir los siguientes péptidos : [3] [4] [5]

TSAVL Q - S GFRK-NH2 y SGVTF Q - G KFKK son los dos péptidos correspondientes a los dos sitios de autoescisión de la proteinasa similar a SARS 3C.

La proteasa es importante en el procesamiento de la poliproteína replicasa del coronavirus ( P0C6U8 ). Es la proteasa principal en los coronavirus y corresponde a la proteína no estructural 5 (nsp5). [6] Escinde la poliproteína del coronavirus en 11 sitios conservados. La proteasa 3CL tiene una díada catalítica cisteína-histidina en su sitio activo. [4] El azufre de la cisteína actúa como nucleófilo y el anillo imidazol de la histidina como base general . [7]

Nomenclatura

Los nombres alternativos proporcionados por la CE incluyen 3CLpro , proteasa similar a 3C , proteasa similar a 3C de coronavirus , Mpro , proteasa similar a 3C del SARS , proteasa 3CL del coronavirus del SARS , peptidasa principal del coronavirus del SARS , proteasa principal del coronavirus del SARS , enzima 3CLpro del SARS-CoV , proteasa principal del SARS-CoV , Mpro del SARS-CoV y proteasa principal del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo .

Como objetivo del tratamiento

Nirmatrelvir unido a 3CL PDB : 7RFW
Nirmatrelvir , un inhibidor de 3CLpro desarrollado por Pfizer en ensayos clínicos de fase II/III como fármaco combinado con ritonavir . [9] [10]

Se están desarrollando varios inhibidores de la proteasa dirigidos a 3CLpro y 3Cpro homólogo , incluidos CLpro-1 , GC376 , rupintrivir , lufotrelvir , PF-07321332 y AG7404. [11] [12] [13] [14] [1] El profármaco administrado por vía intravenosa PF-07304814 (lufotrelvir) entró en ensayos clínicos en septiembre de 2020. [15]

Después de los ensayos clínicos, en diciembre de 2021, el medicamento oral nirmatrelvir (anteriormente PF-07321332) comenzó a estar disponible comercialmente bajo autorizaciones de uso de emergencia (EUA), como parte de la terapia combinada nirmatrelvir/ritonavir (nombre comercial Paxlovid). [16] [17] En mayo de 2023, el medicamento obtuvo la aprobación total de la FDA para adultos de alto riesgo, mientras que los niños de 12 a 18 años todavía estaban cubiertos por la EUA. [18]

El inhibidor de la proteasa similar a 3C, ensitrelvir, recibió autorización para tratar la COVID-19 en Japón en 2022. [19] [20]

En 2022, una campaña de cribado virtual de gran tamaño de 235 millones de moléculas logró identificar un nuevo inhibidor de amplio espectro dirigido a la proteasa principal de varios coronavirus. No es un peptidomimético, algo inusual. [21]

Diagrama de unión de ligandos que muestra los residuos de aminoácidos en contacto con un inhibidor de proteasa peptidomimético unido covalentemente . Las pequeñas esferas rojas son moléculas de agua . [1]

Otras proteasas similares a 3C

Las proteasas similares a 3C (3C(L)pro) se encuentran ampliamente presentes en los virus (+)ssRNA . Todas ellas son proteasas de cisteína con un plegamiento similar a la quimotripsina (clan PA), que utilizan una díada o tríada catalítica . Comparten algunas similitudes generales en cuanto a especificidad de sustrato y eficacia de inhibidor. Se dividen en subfamilias por similitud de secuencia, correspondientes a la familia de virus en las que se encuentran: [22]

Se conocen miembros adicionales de Potyviridae y Nidovirales no Coronaviridae . [23]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Dai W, Zhang B, Jiang XM, Su H, Li J, Zhao Y, et al. (junio de 2020). "Diseño basado en la estructura de candidatos a fármacos antivirales dirigidos a la proteasa principal del SARS-CoV-2". Science . 368 (6497): 1331–1335. Bibcode :2020Sci...368.1331D. doi : 10.1126/science.abb4489 . PMC  7179937 . PMID  32321856.
  2. ^ Ahmad B, Batool M, Ain QU, Kim MS, Choi S (agosto de 2021). "Exploración del mecanismo de unión del inhibidor de la proteasa del SARS-CoV-2 PF-07321332 mediante dinámica molecular y simulaciones de energía libre de unión". Revista internacional de ciencias moleculares . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524 . PMID  34502033. 
  3. ^ Goetz DH, Choe Y, Hansell E, Chen YT, McDowell M, Jonsson CB, Roush WR, McKerrow J, Craik CS (julio de 2007). "Perfil de especificidad de sustrato e identificación de una nueva clase de inhibidor para la proteasa principal del coronavirus del SARS". Bioquímica . 46 (30): 8744–52. doi :10.1021/bi0621415. PMID  17605471.
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Lectura adicional

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