En los seres humanos, la ornitina descarboxilasa (ODC) se expresa mediante el gen ODC1 . En las investigaciones realizadas con seres humanos y ratones, a veces se hace referencia a la proteína ODC como "ODC1", pero se ha demostrado que ciertas especies, como Drosophila ( dODC2 ), [3] especies de la familia de plantas Solanaceae ( ODC2 ), [4] y la bacteria del ácido láctico Paucilactobacillus wasatchensis ( odc2 ) [5] tienen un segundo gen ODC.
Estructura cristalina 3D de la ornitina descarboxilasa. [9]
La forma activa de la ornitina descarboxilasa es un homodímero . Cada monómero contiene un dominio de barril, que consiste en un barril alfa-beta , y un dominio de lámina, compuesto por dos láminas beta . Los dominios están conectados por bucles. Los monómeros se conectan entre sí a través de interacciones entre el barril de un monómero y la lámina del otro. La unión entre monómeros es relativamente débil y la ODC se interconvierte rápidamente entre formas monoméricas y diméricas en la célula. [1]
El cofactor fosfato de piridoxal se une a la lisina 69 en el extremo C-terminal del dominio barril. El sitio activo está en la interfaz de los dos dominios, en una cavidad formada por bucles de ambos monómeros. [1]
Función
La reacción de descarboxilación de la ornitina catalizada por la ornitina descarboxilasa es el primer y comprometido paso en la síntesis de poliaminas , particularmente putrescina , espermidina y espermina . Las poliaminas son importantes para estabilizar la estructura del ADN , la vía de reparación de roturas de doble cadena del ADN y como antioxidantes . Por lo tanto, la ornitina descarboxilasa es una enzima esencial para el crecimiento celular, produciendo las poliaminas necesarias para estabilizar el ADN recién sintetizado. La falta de ODC causa apoptosis celular en ratones embrionarios, inducida por daño al ADN. [10]
Degradación proteosomal
La ODC es la proteína celular mejor caracterizada sujeta a degradación proteosomal independiente de la ubiquitina . Aunque la mayoría de las proteínas primero deben ser etiquetadas con múltiples moléculas de ubiquitina antes de que el proteosoma las una y las degrade , la degradación de la ODC está mediada por varios sitios de reconocimiento en la proteína y su factor accesorio antizima . El proceso de degradación de la ODC está regulado en un ciclo de retroalimentación negativa por sus productos de reacción. [11]
Hasta un informe de Sheaff et al. (2000), [12] que demostró que el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) p21Cip1 también es degradado por el proteasoma de una manera independiente de la ubiquitina, ODC era el único ejemplo claro de degradación proteasomal independiente de la ubiquitina. [13]
Importancia clínica
La ODC es un objetivo transcripcional del oncogén Myc [14] y se regula positivamente en una amplia variedad de cánceres. Los productos de poliamina de la vía inicializada por la ODC se asocian con un mayor crecimiento celular y una menor apoptosis [15] . Se sabe que la luz ultravioleta [16] , el amianto [17] y los andrógenos liberados por la glándula prostática [18] inducen una mayor actividad de la ODC asociada con el cáncer. Se ha demostrado que los inhibidores de la ODC, como la eflornitina, reducen eficazmente los cánceres en modelos animales [19] y se están probando fármacos dirigidos a la ODC para su posible uso clínico. El mecanismo por el cual la ODC promueve la carcinogénesis es complejo y no se conoce por completo. Junto con su efecto directo sobre la estabilidad del ADN, las poliaminas también regulan positivamente los genes de las uniones gap [20] y negativamente los genes de las uniones estrechas . Los genes de las uniones gap están involucrados en la comunicación entre células cancerígenas y los genes de las uniones estrechas actúan como supresores tumorales [15] .
Se ha demostrado que las mutaciones del gen ODC1 causan el síndrome de Bachmann-Bupp (BABS), un trastorno neurometabólico poco común caracterizado por retraso global del desarrollo, alopecia, macrocefalia, rasgos dismórficos y anomalías del comportamiento. [21] El BABS suele estar causado por una variante autosómica dominante de novo del ODC1 . [21]
La expresión del gen ODC es inducida por una gran cantidad de estímulos biológicos, incluida la actividad convulsiva en el cerebro. [22] La inactivación de ODC por difluorometilornitina (DMFO, eflornitina ) se utiliza para tratar el cáncer y el crecimiento del vello facial en mujeres posmenopáusicas.
En las células T activadas por antígeno, la actividad enzimática de ODC aumenta después de la activación, lo que corresponde con el aumento de la síntesis de poliamina en las células T después de la activación. [24] Al igual que con ODC y el cáncer, MYC , también conocido como c-Myc para Myc celular, es el regulador maestro de la biosíntesis de poliamina en las células T. [25]
Un estudio de 2020 realizado por Wu et al. en ratones cKO ODC específicos de células T mostró que las células T pueden funcionar y proliferar normalmente in vivo y otras vías de síntesis de poliaminas pueden compensar la falta de ODC. [26] Sin embargo, el bloqueo de la síntesis de poliaminas a través de ODC con DMFO y la captación de poliaminas con AMXT 1501 agotó el conjunto de poliaminas e inhibió la proliferación de células T y suprimió la inflamación de las células T. [26]
Estudios recientes han demostrado la importancia de la síntesis de ODC y poliaminas en el compromiso del destino de las células T colaboradoras . [27] Un estudio de 2021 de Puleston et al. mostró que las células TH 1 y TH 2 expresan niveles más altos de ODC que las células T reguladoras (T reg ) y las células TH 17 , lo que correspondió a niveles más altos de biosíntesis de poliaminas en TH 1 y TH 2. [ 28] Un estudio de 2021 de Wagner et al. mostró una promoción de un programa Treg en ratones Odc1 -/- . [29] Concluyeron que la expresión enzimática relacionada con la poliamina se mejoró en TH 17 patógeno y se suprimió en las células Treg. [29]
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