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Enzima convertidora de angiotensina

La enzima convertidora de angiotensina ( EC 3.4.15.1), o ECA , es un componente central del sistema renina-angiotensina (RAS), que controla la presión arterial regulando el volumen de líquidos en el cuerpo. Convierte la hormona angiotensina I en el vasoconstrictor activo angiotensina II . Por lo tanto, la ECA aumenta indirectamente la presión arterial al provocar la constricción de los vasos sanguíneos. Los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente como fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares . [5]

Otras funciones menos conocidas de la ECA son la degradación de la bradicinina , [6] la sustancia P [7] y la proteína beta amiloide . [8]

Nomenclatura

ACE también se conoce con los siguientes nombres:

Función

La ECA hidroliza los péptidos mediante la eliminación de un dipéptido del extremo C-terminal. Asimismo, convierte el decapéptido angiotensina I inactivo en el octapéptido angiotensina II eliminando el dipéptido His-Leu. [9]

Mecanismo catalítico ACE propuesto

La ECA es un componente central del sistema renina-angiotensina (RAS), que controla la presión arterial regulando el volumen de líquidos en el cuerpo.

Diagrama esquemático del sistema renina-angiotensina-aldosterona.

La angiotensina II es un potente vasoconstrictor que depende de la concentración del sustrato. [10] La angiotensina II se une al receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) , lo que desencadena una serie de acciones que resultan en vasoconstricción y, por lo tanto, aumento de la presión arterial.

Diagrama anatómico del sistema renina-angiotensina, que muestra el papel de la ECA en los pulmones [11]

La ECA también forma parte del sistema cinina-calicreína, donde degrada la bradicinina , un potente vasodilatador , y otros péptidos vasoactivos. [12]

La quininasa II es lo mismo que la enzima convertidora de angiotensina. Así, la misma enzima (ACE) que genera un vasoconstrictor (ANG II) también dispone de vasodilatadores (bradicinina). [11]

Mecanismo

ACE es una metaloproteinasa de zinc . [13] El centro de zinc cataliza la hidrólisis del péptido. Como reflejo del papel fundamental del zinc, la ECA puede inhibirse mediante agentes quelantes de metales. [14]

ECA en complejo con inhibidor lisinopril, catión zinc mostrado en gris, aniones cloruro en amarillo. Basado en la representación PyMOL de PDB 1o86. La imagen muestra que lisinopril es un inhibidor competitivo, ya que es estructuralmente similar a la angiotensina I. Ambos se unen al sitio activo de ACE. La estructura del complejo ACE-lisinopril se confirmó mediante cristalografía de rayos X. [15]

El residuo E384 es mecánicamente crítico. Como base general, desprotona el agua unida a zinc , produciendo un centro nucleofílico Zn-OH. El grupo amonio resultante sirve luego como ácido general para romper el enlace CN. [dieciséis]

La función del ion cloruro es muy compleja y muy debatida. La activación del anión por el cloruro es un rasgo característico de la ECA. [17] Se determinó experimentalmente que la activación de la hidrólisis por cloruro depende en gran medida del sustrato. Si bien aumenta las tasas de hidrólisis de, por ejemplo, Hip-His-Leu, inhibe la hidrólisis de otros sustratos como Hip-Ala-Pro. [16] En condiciones fisiológicas, la enzima alcanza aproximadamente el 60% de su actividad máxima hacia la angiotensina I, mientras que alcanza su actividad completa hacia la bradicinina. Por tanto, se supone que la función de activación aniónica en la ECA proporciona una alta especificidad de sustrato. [17] Otras teorías dicen que el cloruro podría simplemente estabilizar la estructura general de la enzima. [dieciséis]

Genética

El gen ACE, ACE , codifica dos isoenzimas . La isoenzima somática se expresa en muchos tejidos, principalmente en el pulmón, incluidas las células endoteliales vasculares , las células epiteliales del riñón y las células de Leydig testiculares , mientras que la isoenzima germinal se expresa sólo en los espermatozoides . El tejido cerebral tiene la enzima ECA, que participa en el RAS local y convierte Aβ42 (que se agrega en placas) en formas Aβ40 (que se cree que es menos tóxica) de beta amiloide . Este último es predominantemente una función de la porción del dominio N de la enzima ACE. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA que cruzan la barrera hematoencefálica y tienen actividad N-terminal seleccionada preferentemente pueden causar acumulación de Aβ42 y progresión de la demencia. [ cita necesaria ]

Relevancia de la enfermedad

Los inhibidores de la ECA se utilizan ampliamente como fármacos en el tratamiento de afecciones como la presión arterial alta , la insuficiencia cardíaca , la nefropatía diabética y la diabetes mellitus tipo 2 .

Los inhibidores de la ECA inhiben la ECA de forma competitiva. [18] Eso da como resultado una menor formación de angiotensina II y un menor metabolismo de la bradicinina , lo que conduce a una dilatación sistemática de las arterias y venas y una disminución de la presión arterial. Además, la inhibición de la formación de angiotensina II disminuye la secreción de aldosterona mediada por angiotensina II desde la corteza suprarrenal , lo que provoca una disminución de la reabsorción de agua y sodio y una reducción del volumen extracelular . [19]

El efecto de la ECA sobre la enfermedad de Alzheimer todavía es muy debatido. Los pacientes con Alzheimer suelen mostrar niveles más altos de ECA en el cerebro. Algunos estudios sugieren que los inhibidores de la ECA que pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) podrían mejorar la actividad de las principales enzimas que degradan el péptido beta amiloide, como la neprilisina, en el cerebro, lo que resultaría en un desarrollo más lento de la enfermedad de Alzheimer. [20] Investigaciones más recientes sugieren que los inhibidores de la ECA pueden reducir el riesgo de enfermedad de Alzheimer en ausencia de los alelos de la apolipoproteína E4 (ApoE4) , pero no tendrán ningún efecto en los portadores de ApoE4. [21] Otra hipótesis más reciente es que niveles más altos de ECA pueden prevenir el Alzheimer. Se supone que la ECA puede degradar el beta-amiloide en los vasos sanguíneos del cerebro y, por tanto, ayudar a prevenir la progresión de la enfermedad. [22]

Se ha establecido una correlación negativa entre la frecuencia del alelo D de ACE1 y la prevalencia y mortalidad de COVID-19 . [23]

Patología

Influencia en el rendimiento deportivo

El gen de la enzima convertidora de angiotensina tiene más de 160 polimorfismos descritos en 2018. [24]

Los estudios han demostrado que diferentes genotipos de la enzima convertidora de angiotensina pueden tener una influencia variable en el rendimiento deportivo. [25] [26]

El polimorfismo I/D rs1799752 consiste en una inserción (I) o ausencia (D) de una secuencia de alanina de 287 pares de bases en el intrón 16 del gen. [24] El genotipo DD se asocia con niveles plasmáticos más altos de la proteína ACE, el genotipo DI con niveles intermedios y el II con niveles más bajos. [24] Durante el ejercicio físico, debido a los niveles más altos de ECA para los portadores del alelo D y, por lo tanto, una mayor capacidad para producir angiotensina II, la presión arterial aumentará antes que para los portadores del alelo I. Esto da como resultado una frecuencia cardíaca máxima más baja y un menor consumo máximo de oxígeno (VO 2 máx ). Por tanto, los portadores del alelo D tienen un 10% más de riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Además, el alelo D se asocia con un mayor aumento en el crecimiento del ventrículo izquierdo en respuesta al entrenamiento en comparación con el alelo I. [27] Por otro lado, los portadores del alelo I generalmente muestran una frecuencia cardíaca máxima aumentada debido a niveles más bajos de ECA, un mayor consumo máximo de oxígeno y, por lo tanto, muestran un rendimiento de resistencia mejorado. [27] El alelo I se encuentra con mayor frecuencia en corredores de fondo, remeros y ciclistas de élite. Los nadadores de corta distancia muestran una mayor frecuencia del alelo D, ya que su disciplina se basa más en la fuerza que en la resistencia. [28] [29]

Historia

La enzima fue reportada por Leonard T. Skeggs Jr. en 1956. [30] La estructura cristalina del testículo humano ACE fue resuelta en el año 2002 por R. Natesh, S. Schwager y E. Sturrock en el laboratorio de K. Ravi Acharya. . [15] Se localiza principalmente en los capilares de los pulmones, pero también se puede encontrar en las células epiteliales endoteliales y renales . [31]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos