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Receptor de angiotensina II tipo 1

El receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) acoplado a G q/11 y el receptor de angiotensina mejor caracterizado . Está codificado en humanos por el gen AGTR1 . AT1 tiene efectos vasopresores y regula la secreción de aldosterona . Es un efector importante que controla la presión arterial y el volumen en el sistema cardiovascular . Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II son fármacos indicados para la hipertensión , la nefropatía diabética y la insuficiencia cardíaca congestiva .

Cascada de señalización

El receptor de angiotensina es activado por el péptido vasoconstrictor angiotensina II . El receptor activado a su vez se acopla a G q/11 y así activa la fosfolipasa C y aumenta las concentraciones citosólicas de Ca 2+ , lo que a su vez desencadena respuestas celulares como la estimulación de la proteína quinasa C. El receptor activado también inhibe la adenilato ciclasa en los hepatocitos y activa varias tirosina quinasas . [5]

Función

El receptor AT1 media los principales efectos cardiovasculares de la angiotensina II. Los efectos incluyen vasoconstricción , síntesis y secreción de aldosterona , aumento de la secreción de vasopresina , hipertrofia cardíaca , aumento de la actividad noradrenérgica periférica , proliferación de células del músculo liso vascular , disminución del flujo sanguíneo renal , inhibición de la renina renal, recaptación de sodio en los túbulos renales , modulación de la actividad del sistema nervioso simpático central , contractilidad cardíaca, osmocontrol central y formación de matriz extracelular . [6] La función principal de la angiotensina II en el cerebro es estimular la conducta de beber, un efecto mediado por el receptor AT1. [7] [8]

Significación clínica

Debido a los efectos hemodinámicos de presión y volumen mediados por los receptores AT1, los antagonistas de los receptores AT1 son fármacos ampliamente recetados para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca estable. [9]

Estudios en animales

Los elementos del sistema renina-angiotensina se han estudiado ampliamente en una gran variedad de animales vertebrados, incluidos anfibios, reptiles, aves y mamíferos. [10]

Se ha demostrado que los bloqueadores del receptor AT1 reducen la evocación de recuerdos de miedo en ratones, pero la confiabilidad y relevancia de este hallazgo aún están por determinar. [11] [12]

Gene

Anteriormente se pensaba que existía un gen relacionado, denominado AGTR1B ; sin embargo, ahora se cree que sólo existe un gen del receptor tipo 1 en los seres humanos. Se han descrito al menos cuatro variantes de transcripción para este gen. Se han descrito variantes adicionales pero no se ha determinado su naturaleza completa. La secuencia codificante completa está contenida en el exón terminal y está presente en todas las variantes de transcripción. [13]

En las bases de datos de AT1R se informa una gran cantidad de polimorfismos, lo que proporciona una vía para explorar estos polimorfismos por sus implicaciones en la estructura, función y eficacia de los fármacos de las proteínas. Métodos En el estudio actual se analizaron todos los SNP (10234) informados en NCBI y se identificaron los SNP que eran importantes en la estructura de las proteínas y las interacciones farmacológicas. Se modelaron las estructuras de estas formas polimórficas y se llevaron a cabo estudios de interacción farmacológica in silico. Resultados El resultado de los estudios de interacción con polimorfismo estuvo en correlación con el caso reportado. Dos estructuras mutadas de SNP de AT1R, es decir, rs780860717 (G288T), rs868647200 (A182C), muestran afinidades de unión considerablemente menores en el caso de todos los bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA). [14]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor de angiotensina II tipo 1 interactúa con la proteína que contiene el dedo de zinc y el dominio BTB 16 . [15] Se ha informado que el ARNm de la proteína interactúa con el microARN Mir-132 como parte de un mecanismo de silenciamiento del ARN que reduce la expresión del receptor. [dieciséis]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000144891 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000049115 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Higuchi S, Ohtsu H, Suzuki H, Shirai H, Frank GD, Eguchi S (abril de 2007). "Transducción de señales de angiotensina II a través del receptor AT1: nuevos conocimientos sobre los mecanismos y la fisiopatología". Ciencia clínica . 112 (8): 417–428. doi :10.1042/CS20060342. PMID  17346243. S2CID  27624282.
  6. ^ Catt KJ, Mendelsohn FA, Millán MA, Aguilera G (1984). "El papel de los receptores de angiotensina II en la regulación vascular". Revista de farmacología cardiovascular . 6 (Suplemento 4): S575 – S586. doi : 10.1097/00005344-198406004-00004 . PMID  6083400.
  7. ^ Barbella Y, Cierco M, Israel A (abril de 1993). "Efecto de losartán, un antagonista no peptídico del receptor de angiotensina II, sobre la conducta de beber y las acciones renales de la renina administrada centralmente". Actas de la Sociedad de Biología y Medicina Experimentales . 202 (4): 401–406. doi : 10.3181/00379727-202-43551. PMID  8456103. S2CID  38235497.
  8. ^ Malvin RL, Mouw D, Vander AJ (julio de 1977). "Angiotensina: papel fisiológico en la sed de ratas inducida por la privación de agua". Ciencia . 197 (4299): 171-173. Código bibliográfico : 1977 Ciencia... 197.. 171 M. doi : 10.1126/ciencia.877549. PMID  877549.
  9. ^ "Bloqueador del receptor de angiotensina II", Wikipedia , 26 de julio de 2022 , consultado el 10 de agosto de 2022
  10. ^ Wilson JX (1984). "El sistema renina-angiotensina en vertebrados no mamíferos". Revisiones endocrinas . 5 (1): 45–61. doi :10.1210/edrv-5-1-45. PMID  6368215.
  11. ^ Marvar PJ, Goodman J, Fuchs S, Choi DC, Banerjee S, Ressler KJ (junio de 2014). "La inhibición del receptor de angiotensina tipo 1 mejora la extinción de la memoria del miedo". Psiquiatría biológica . 75 (11): 864–872. doi :10.1016/j.biopsych.2013.08.024. PMC 3975818 . PMID  24094510. 
  12. ^ Hurt RC, Garrett JC, Keifer OP, Linares A, Couling L, Speth RC, et al. (Septiembre de 2015). "Los receptores de angiotensina tipo 1a en las neuronas del factor liberador de corticotropina contribuyen a la expresión del miedo condicionado". Genes, cerebro y comportamiento . 14 (7): 526–533. doi :10.1111/gbb.12235. PMC 4573765 . PMID  26257395. 
  13. ^ "Entrez Gene: receptor de angiotensina II AGTR1, tipo 1".
  14. ^ Sharma B, Jaiswal V, Khan MA (octubre de 2020). " Enfoque in silico para explorar el papel del polimorfismo AT1R en su función, estructura e interacciones farmacológicas". Diseño actual de fármacos asistido por computadora . 17 (7): 927–935. doi :10.2174/1573409916666201023113709. PMID  33100208. S2CID  225071659.
  15. ^ Senbonmatsu T, Saito T, Landon EJ, Watanabe O, Price E, Roberts RL y col. (Diciembre de 2003). "Una nueva vía de señalización del receptor de angiotensina II tipo 2: posible papel en la hipertrofia cardíaca". La Revista EMBO . 22 (24): 6471–6482. doi : 10.1093/emboj/cdg637. PMC 291832 . PMID  14657020. 
  16. ^ Elton TS, Kuhn DE, Malana GE, Martin MM, Nuovo GJ, Pleister AP, Feldman DS (2007). "MiR-132 regula la expresión del receptor de angiotensina II tipo 1 a través de un sitio de unión de la región codificante de proteínas". Circulación . 118 (18): S513.


Otras lecturas

enlaces externos