Los inhibidores de la apoptosis son un grupo de proteínas que actúan principalmente sobre la vía intrínseca que bloquea la muerte celular programada, lo que frecuentemente puede provocar cáncer u otros efectos para la célula si se muta o se regula incorrectamente. Muchos de estos inhibidores actúan bloqueando las caspasas , una familia de cisteína proteasas que desempeñan un papel integral en la apoptosis. [1] Algunos de estos inhibidores incluyen la familia Bcl-2 , el inhibidor viral crmA y los IAP.
La apoptosis , o muerte celular programada, es un proceso altamente regulado utilizado por muchos organismos multicelulares. Como cualquier proceso regulado, la apoptosis está sujeta a activación o inhibición por una variedad de factores químicos. La apoptosis se puede desencadenar a través de dos vías principales; vías extrínsecas e intrínsecas. La vía extrínseca implica principalmente señales extracelulares que desencadenan mecanismos de apoptosis intracelular al unirse a receptores en la membrana celular y enviar señales desde el exterior de la célula. Las vías intrínsecas implicaban la señalización celular interna principalmente a través de las mitocondrias . [2]
La familia de proteínas Bcl-2 puede inhibir o promover la apoptosis y sus miembros se caracterizan por los dominios homólogos de Bcl-2 BH1, BH2, BH3 y BH4. Las combinaciones de dominios en las proteínas determinan su papel en el proceso de apoptosis. Los miembros de la familia que inhiben la apoptosis incluyen el propio Bcl-2, Bcl-XL y Bcl-w, que poseen los cuatro dominios. [3] Bcl-2 es el más conocido de los miembros antiapoptóticos y está clasificado como un oncogén . Los estudios han demostrado que el oncogén Bcl-2 puede inhibir la apoptosis de dos maneras; ya sea controlando directamente la activación de las caspasas o alterando los canales que permiten que los factores proapoptóticos abandonen las mitocondrias.
Respecto a la activación de caspasas, existe un gen llamado ced-9 en C. elegans que protege contra la muerte celular y que forma parte de la familia Bcl-2. ced-9 codifica una proteína estructuralmente similar a Bcl-2 que se une a otra proteína ced-4 , un homólogo de APAF-1 en humanos, y evita que active la caspasa ced-3 , que es necesaria para matar la célula. . [4] En humanos, APAF-1 en realidad no interactúa con Bcl-2; más bien es activado por el citocromo c , cuya liberación de las mitocondrias está regulada por Bcl-2. BAX y BAK son miembros proapoptoicos multidominio de la familia Bcl-2 que se encuentran en el citosol y las mitocondrias, respectivamente. Después de que se activan varios estímulos que provocan la muerte celular, BAX también se desplaza a las mitocondrias, donde lleva a cabo sus funciones. Se ha descubierto que Bcl-2 y Bcl-xl secuestran moléculas del dominio BH3 en las mitocondrias, lo que previene la activación de BAX y BAK. [5]
crmA, o modificador A de la respuesta de citoquinas, es una serpina de la viruela vacuna que inhibe las caspasas 1, 6 y 8, formando complejos con estas caspasas que las incapacitan para realizar sus funciones apoptóticas. La viruela vacuna es un virus ortopox que aumenta sus posibilidades de supervivencia e infección mediante la inhibición de caspasas específicas y la prevención de respuestas inflamatorias y apoptosis. [6]
Las serpinas generalmente inhiben las serina proteasas mediante un mecanismo de inhibición de sustrato suicida, en el que la serpina sufre un cambio drástico en su estructura para formar un intermedio de acilenzima. Un bucle central reactivo de la proteasa está unido al bucle beta central de la serpina, atrapando la proteasa en un estado en el que ya no puede realizar sus funciones catalíticas. Los estudios han demostrado que crmA utiliza un método análogo a la inhibición de serina proteasas por serpina para inhibir las caspasas de cisteína proteasa. [6]
Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (IAP) son una familia de proteínas funcional y estructuralmente relacionadas que sirven como inhibidores endógenos de la muerte celular programada ( apoptosis ). Una característica común de todas las IAP es la presencia de un BIR (repetición de IAP de baculovirus, un dominio de ~70 aminoácidos) en una a tres copias. La familia IAP humana consta de 8 miembros y se han identificado homólogos de IAP en numerosos organismos.
Los primeros miembros de las IAP identificados procedían de los baculovirus IAP, Cp-IAP y Op-IAP, que se unen e inhiben las caspasas como un mecanismo que contribuye a su eficiente ciclo de infección y replicación en el huésped. Más tarde, se descubrieron cinco IAP humanas más que incluían XIAP , cIAP1 , C-IAP2 , NAIP , Livin y Survivin .
La IAP mejor caracterizada es XIAP , que se une a caspasa-9 , caspasa-3 y caspasa-7 , inhibiendo así su activación y previniendo la apoptosis . También se ha demostrado que cIAP1 y cIAP2 se unen a caspasas, aunque no se comprende completamente cómo las IAP inhiben mecánicamente la apoptosis a nivel molecular.
La actividad de XIAP se bloquea mediante la unión a las proteínas DIABLO (Smac) y HTRA2 (Omi) liberadas de las mitocondrias después de estímulos proapoptóticos. [8]
Desde mediados de la década de 2000, se han logrado avances significativos en el desarrollo de pequeñas moléculas que imitan el ligando endógeno IAP Smac. Un ejemplo reciente publicado en 2013 describe la síntesis y prueba de peptidomiméticos cuya estructura se basa en el motivo de unión IAP del tetrapéptido AVPI presente en el extremo N de Smac maduro. Estos compuestos peptidomiméticos se destacaron específicamente por su nivel excepcionalmente alto de unión a Livin, uno de los miembros importantes de la familia IAP que aún no ha recibido mucha atención desde la perspectiva del descubrimiento de fármacos. [9]
LCL161 es un fármaco que promueve la muerte de las células cancerosas al antagonizar los IAP. Los ensayos clínicos están en curso, pero han recibido respuestas mixtas. Un ensayo clínico de Fase I determinó que LCL161 es bien tolerado en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados, aunque experimentaron vómitos , náuseas , fatiga y pérdida de apetito . [10] Otro estudio encontró que LCL161 reducía la supervivencia y promovía el shock endotóxico cuando se usaba en el linfoma impulsado por MYC . [11] Aún se están inscribiendo otros ensayos clínicos para determinar la eficacia de los medicamentos. [12]