El ftalato de bis (2-etilhexilo) ( ftalato de di-2-etilhexilo , ftalato de dietilhexilo , ftalato de diisooctilo , DEHP ; incorrectamente — ftalato de dioctilo , DIOP ) es un compuesto orgánico con la fórmula C6H4 ( CO2C8H17 ) 2 . El DEHP es el miembro más común de la clase de ftalatos , que se utilizan como plastificantes . Es el diéster del ácido ftálico y el 2-etilhexanol de cadena ramificada . Este líquido viscoso incoloro es soluble en aceite, pero no en agua.
El ftalato de di(2-etilhexilo) se produce comercialmente mediante la reacción de un exceso de 2-etilhexanol con anhídrido ftálico en presencia de un catalizador ácido como el ácido sulfúrico o el ácido para -toluenosulfónico . Se produjo por primera vez en cantidades comerciales en Japón alrededor de 1933 y en los Estados Unidos en 1939. [7]
El DEHP tiene dos estereocentros, [8] ubicados en los átomos de carbono que llevan los grupos etilo. Como resultado, tiene tres estereoisómeros distintos, [8] que consisten en una forma ( R , R ), una forma ( S , S ) ( diastereómeros ) y una forma meso ( R , S ). Como la mayor parte del 2-etilhexanol se produce como una mezcla racémica , el DEHP producido comercialmente también es racémico y consiste en una mezcla estadística 1:1:2 de estereoisómeros.
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Debido a sus propiedades adecuadas y su bajo costo, el DEHP se utiliza ampliamente como plastificante en la fabricación de artículos hechos de PVC . [9] Los plásticos pueden contener entre un 1% y un 40% de DEHP. También se utiliza como fluido hidráulico y como fluido dieléctrico en condensadores . El DEHP también se utiliza como disolvente en barras luminosas .
Se producen y utilizan anualmente aproximadamente tres millones de toneladas en todo el mundo. [9]
Los fabricantes de artículos de PVC flexible pueden elegir entre varios plastificantes alternativos que ofrecen propiedades técnicas similares a las del DEHP. Estas alternativas incluyen otros ftalatos como el ftalato de diisononilo (DINP), el ftalato de di-2-propilheptilo (DPHP), el ftalato de diisodecilo (DIDP) y otros no ftalatos como el éster diisononílico del ácido 1,2-ciclohexanodicarboxílico (DINCH), el tereftalato de dioctilo (DOTP) y los ésteres de citrato . [10]
El DEHP es un componente de muchos artículos del hogar, incluidos manteles, baldosas, cortinas de ducha, mangueras de jardín, ropa de lluvia, muñecas, juguetes, zapatos, tubos médicos, tapicería de muebles y revestimientos de piscinas. [11] El DEHP es un contaminante del aire interior en hogares y escuelas. Las exposiciones comunes provienen del uso de DEHP como portador de fragancias en cosméticos , productos de cuidado personal , detergentes para ropa , colonias, velas perfumadas y ambientadores . [12] La exposición más común al DEHP se produce a través de los alimentos con un consumo promedio de 0,25 miligramos por día. [13] También puede filtrarse en un líquido que entra en contacto con el plástico; se extrae más rápido en disolventes no polares (por ejemplo, aceites y grasas en alimentos envasados en PVC ). Los alimentos grasos que se envasan en plásticos que contienen DEHP tienen más probabilidades de tener concentraciones más altas, como productos lácteos, pescado o mariscos y aceites. [11] Por lo tanto, la FDA de EE. UU. permite el uso de envases que contienen DEHP solo para alimentos que contienen principalmente agua.
El DEHP puede filtrarse en el agua potable a partir de los vertidos de las fábricas de caucho y productos químicos; los límites de la EPA de EE. UU. para el DEHP en el agua potable son de 6 ppb . [13] También se encuentra comúnmente en el agua embotellada, pero a diferencia del agua del grifo, la EPA no regula los niveles en el agua embotellada. [12] Se encontraron niveles de DEHP en algunas muestras europeas de leche que eran 2000 veces superiores a los límites de agua potable segura de la EPA (12 000 ppb). Los niveles de DEHP en algunos quesos y cremas europeos fueron incluso superiores, hasta 200 000 ppb, en 1994. [14] Además, los trabajadores de las fábricas que utilizan DEHP en la producción experimentan una mayor exposición. [11] El límite de la agencia estadounidense OSHA para la exposición ocupacional es de 5 mg/m 3 de aire. [15]
El DEHP es el plastificante de ftalato más común en dispositivos médicos como tubos y bolsas intravenosas, catéteres intravenosos , tubos nasogástricos, bolsas y tubos de diálisis , bolsas de sangre y tubos de transfusión y tubos de aire. El DEHP hace que estos plásticos sean más suaves y flexibles y se introdujo por primera vez en la década de 1940 en bolsas de sangre. Por esta razón, se ha expresado preocupación por los lixiviados de DEHP transportados al paciente, especialmente para aquellos que requieren infusiones extensas o aquellos que tienen el mayor riesgo de anomalías del desarrollo, por ejemplo, recién nacidos en entornos de cuidados intensivos , hemofílicos , pacientes de diálisis renal , neonatos, bebés prematuros, lactantes y mujeres embarazadas. Según el Comité Científico de Riesgos Sanitarios y Ambientales (CCRSM) de la Comisión Europea, la exposición al DEHP puede exceder la ingesta diaria tolerable en algunos grupos de población específicos, a saber, las personas expuestas a través de procedimientos médicos como la diálisis renal. [16] La Academia Estadounidense de Pediatría ha recomendado no utilizar dispositivos médicos que puedan filtrar DEHP en los pacientes y, en su lugar, recurrir a alternativas libres de DEHP. [17] En julio de 2002, la FDA de los EE. UU. emitió una Notificación de Salud Pública sobre el DEHP, que decía en parte: "Recomendamos considerar tales alternativas cuando se vayan a realizar estos procedimientos de alto riesgo en neonatos varones, mujeres embarazadas que lleven fetos masculinos y varones peripúberes", señalando que las alternativas eran buscar soluciones de exposición sin DEHP; [18] mencionan una base de datos de alternativas. [19] El documental de CBC The Disappearing Male planteó inquietudes sobre el desarrollo sexual en el desarrollo fetal masculino, el aborto espontáneo y como causa de recuentos de espermatozoides drásticamente más bajos en los hombres. [20] Un artículo de revisión en 2010 en el Journal of Transfusion Medicine mostró un consenso de que los beneficios de los tratamientos que salvan vidas con estos dispositivos superan con creces los riesgos de la filtración de DEHP de estos dispositivos. Aunque se necesita más investigación para desarrollar alternativas al DEHP que brinden los mismos beneficios de ser suaves y flexibles, que se requieren para la mayoría de los procedimientos médicos, si un procedimiento requiere uno de estos dispositivos y si el paciente tiene un alto riesgo de sufrir DEHP, se debe considerar una alternativa al DEHP si es médicamente seguro. [21]
El DEHP se hidroliza para formar ftalato de monoetilhexilo (MEHP) y posteriormente sales de ftalato . El alcohol liberado es susceptible a la oxidación para formar aldehído y ácido carboxílico. [9]
La toxicidad aguda del DEHP es baja en modelos animales: 30 g/kg en ratas (por vía oral) y 24 g/kg en conejos (por vía dérmica). [9] Las preocupaciones se centran, en cambio, en su potencial como disruptor endocrino .
Se cree que el DEHP, junto con otros ftalatos , causa alteraciones endocrinas en los hombres, a través de su acción como antagonista de los andrógenos , [22] y puede tener efectos duraderos en la función reproductiva, tanto para la exposición infantil como adulta. Se ha demostrado que la exposición prenatal a ftalatos está asociada con niveles más bajos de función reproductiva en varones adolescentes. [23] En otro estudio, las concentraciones de DEHP en el aire en una planta de pellets de PVC se asociaron significativamente con una reducción en la motilidad de los espermatozoides y la integridad del ADN de la cromatina . [24] Además, los autores señalaron que las estimaciones de la ingesta diaria de DEHP eran comparables a las de la población general, lo que indica que un "alto porcentaje de hombres están expuestos a niveles de DEHP que pueden afectar la motilidad de los espermatozoides y la integridad del ADN de la cromatina". Las afirmaciones han recibido el apoyo de un estudio [25] que utilizó perros como "especie centinela para aproximarse a la exposición humana a una selección de mezclas químicas presentes en el medio ambiente". Los autores analizaron la concentración de DEHP y otras sustancias químicas comunes como los PCB en los testículos de perros de cinco regiones diferentes del mundo. Los resultados mostraron que las diferencias regionales en la concentración de las sustancias químicas se reflejan en los testículos de los perros y que patologías como la atrofia de los túbulos y de las células germinales eran más frecuentes en los testículos de los perros de regiones con mayores concentraciones.
Numerosos estudios sobre el DEHP han demostrado cambios en la función y el desarrollo sexual en ratones y ratas. Se ha demostrado que la exposición al DEHP durante el embarazo altera el crecimiento y el desarrollo placentario en ratones, lo que da lugar a tasas más altas de bajo peso al nacer, nacimiento prematuro y pérdida fetal. [26] En un estudio independiente, la exposición de ratones neonatos al DEHP durante la lactancia provocó hipertrofia de las glándulas suprarrenales y niveles más altos de ansiedad durante la pubertad. [27] En otro estudio, la administración puberal de dosis más altas de DEHP retrasó la pubertad en ratas, redujo la producción de testosterona e inhibió el desarrollo dependiente de andrógenos; las dosis bajas no mostraron ningún efecto. [28]
Cuando se ingiere DEHP, las lipasas intestinales lo convierten en MEHP, que luego se absorbe. Se sospecha que el MEHP tiene un efecto obesógeno. Estudios en roedores y estudios en humanos han demostrado que el DEHP es un posible disruptor de la función tiroidea, que desempeña un papel clave en el equilibrio energético y el metabolismo. La exposición al DEHP se ha asociado con niveles plasmáticos más bajos de tiroxina y una menor captación de yodo en las células foliculares tiroideas . Estudios previos han demostrado que cambios leves en los niveles de tiroxina pueden tener efectos dramáticos en el gasto energético en reposo, similar al de los pacientes con hipotiroidismo , que se ha demostrado que causa un aumento de peso en esas poblaciones de estudio. [29]
Incluso a dosis relativamente bajas de DEHP, la reactividad cardiovascular se vio afectada significativamente en ratones. [30] Se ha demostrado que una dosis clínicamente relevante y la duración de la exposición al DEHP tienen un impacto significativo en el comportamiento de las células cardíacas en cultivo. Esto incluye un efecto de desacoplamiento que conduce a ritmos irregulares in vitro . Las células no tratadas tenían una velocidad de conducción rápida, junto con frentes de onda de activación homogéneos y latidos sincronizados. Las células tratadas con DEHP exhibieron frentes de onda fracturados con velocidades de propagación lentas. Esto se observa junto con una disminución significativa en la cantidad de expresión e inestabilidad de las proteínas conexinas de unión gap , específicamente conexina-43 , en cardiomiocitos tratados con DEHP. [31]
La disminución de la expresión y la inestabilidad de la conexina-43 puede deberse a la regulación negativa de los genes de tubulina y kinesina , y a la alteración de la estructura de los microtúbulos , causada por el DEHP; todos los cuales son responsables del transporte de productos proteicos. Además, el DEHP causó la regulación negativa de varios factores de crecimiento, como el angiotensinógeno , el factor de crecimiento transformante beta , el factor de crecimiento endotelial vascular C y A y el endotelial-1. La regulación negativa inducida por el DEHP de estos factores de crecimiento también puede contribuir a la expresión reducida y la inestabilidad de la conexina-43. [32]
También se ha demostrado, in vitro utilizando células musculares cardíacas, que el DEHP provoca la activación del gen PPAR-alfa, que es un regulador clave en el metabolismo lipídico y la proliferación de peroxisomas ; ambos pueden estar involucrados en la aterosclerosis y la hiperlipidemia , que son precursoras de la enfermedad cardiovascular. [33]
Se ha demostrado que una vez metabolizada en MEHP, la molécula alarga la duración del potencial de acción y reduce la velocidad de conducción epicárdica en corazones de roedores perfundidos con Langendorff. [34]
Los estudios realizados en ratones han demostrado otros efectos adversos para la salud debido a la exposición al DEHP. La ingestión de 0,01 % de DEHP provocó daños en la barrera hematotesticular, así como la inducción de orquitis autoinmune experimental. [35] También existe una correlación entre los niveles plasmáticos de DEHP en mujeres y la endometriosis. [36]
El DEHP también es un posible agente cancerígeno en humanos, aunque los estudios en humanos siguen sin ser concluyentes debido a la exposición a múltiples elementos y a la investigación limitada. Los estudios in vitro y en roedores indican que el DEHP está involucrado en muchos eventos moleculares, incluyendo el aumento de la proliferación celular, la disminución de la apoptosis , el daño oxidativo y la expansión clonal selectiva de las células iniciadas; todo lo cual ocurre en múltiples sitios del cuerpo humano. [37]
En octubre de 2009, la Fundación de Consumidores de Taiwán (CFCT) publicó los resultados de las pruebas [38] que determinaron que 5 de los 12 zapatos muestreados contenían más del 0,1 % de plastificante de ftalato, incluido DEHP, que supera la Norma de seguridad de juguetes del gobierno (CNS 4797) . La CFCT recomienda que los usuarios se pongan primero calcetines para evitar el contacto directo con la piel.
En mayo de 2011, se informó del uso ilegal del plastificante DEHP en agentes enturbiantes para su uso en alimentos y bebidas en Taiwán . [39] Una inspección de los productos descubrió inicialmente la presencia de plastificantes. A medida que se analizaron más productos, los inspectores encontraron más fabricantes que usaban DEHP y DINP. [40] El Departamento de Salud confirmó que se habían exportado alimentos y bebidas contaminados a otros países y regiones, lo que revela la prevalencia generalizada de plastificantes tóxicos.
La preocupación por las sustancias químicas que ingieren los niños al masticar juguetes de plástico llevó a la Comisión Europea a ordenar una prohibición temporal de los ftalatos en 1999, cuya decisión se basa en un dictamen del Comité Científico de Toxicidad, Ecotoxicidad y Medio Ambiente (CSTEE) de la Comisión. Se presentó una propuesta para que la prohibición fuera permanente. Hasta 2004, la UE prohibía el uso de DEHP junto con otros ftalatos ( DBP , BBP , DINP , DIDP y DNOP) en juguetes para niños pequeños. [41] En 2005, el Consejo y el Parlamento se comprometieron a proponer una prohibición de tres tipos de ftalatos ( DINP , DIDP y DNOP) "en juguetes y artículos de puericultura que los niños puedan introducir en la boca". Por lo tanto, la directiva afectará a más productos de los inicialmente previstos. [42] En 2008, seis sustancias se consideraron extremadamente preocupantes ( SVHC ) y se añadieron a la Lista de sustancias candidatas, entre ellas el xileno almizclero , el MDA, el HBCDD , el DEHP, el BBP y el DBP . En 2011, esas seis sustancias se incluyeron para su autorización en el Anexo XIV de REACH mediante el Reglamento (UE) nº 143/2011. [43] Según el reglamento, los ftalatos, entre ellos el DEHP, el BBP y el DBP, estarán prohibidos a partir de febrero de 2015. [44]
En 2012, la ministra danesa de Medio Ambiente, Ida Auken , anunció la prohibición del DEHP, el DBP, el DIBP y el BBP, con lo que Dinamarca se adelantó a la Unión Europea, que ya había iniciado un proceso de eliminación progresiva de los ftalatos. [45] Sin embargo, la medida se pospuso dos años y entraría en vigor en 2015 y no en diciembre de 2013, que era el plan inicial. La razón es que los cuatro ftalatos son mucho más comunes de lo esperado y los productores no pueden eliminarlos tan rápidamente como solicitó el Ministerio de Medio Ambiente. [46]
En 2012, Francia se convirtió en el primer país de la UE en prohibir el uso de DEHP en salas de pediatría, neonatología y maternidad de los hospitales. [47]
El DEHP ha sido clasificado como una toxina para la reproducción de categoría 1B [48] y se encuentra en el Anexo XIV de la legislación REACH de la Unión Europea . El DEHP ha sido eliminado progresivamente en Europa bajo REACH [49] y solo se puede utilizar en casos específicos si se ha concedido una autorización. Las autorizaciones las concede la Comisión Europea, tras obtener la opinión del Comité de Evaluación de Riesgos (RAC) y del Comité de Análisis Socioeconómico (SEAC) de la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas (ECHA).
El DEHP está clasificado como una "sustancia química que el Estado de California reconoce como causante de cáncer y defectos de nacimiento u otros daños reproductivos" (en este caso, ambos ) según los términos de la Proposición 65. [ 50]