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Fosfatidilinositol 4,5-bifosfato

El fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato o PtdIns(4,5) P 2 , también conocido simplemente como PIP 2 o PI(4,5)P 2 , es un componente fosfolípido menor de las membranas celulares. PtdIns(4,5) P 2 se enriquece en la membrana plasmática , donde es sustrato para varias proteínas de señalización importantes. [1] PIP2 también forma grupos de lípidos [2] que clasifican las proteínas. [3] [4] [5]

PIP 2 está formado principalmente por las fosfatidilinositol 4-fosfato 5-quinasas de tipo I de PI(4)P . En los metazoos, PIP 2 también puede formarse mediante fosfatidilinositol 5-fosfato 4-quinasas de tipo II a partir de PI(5)P . [6]

Los ácidos grasos de PIP 2 son variables en diferentes especies y tejidos, pero los ácidos grasos más comunes son el esteárico en la posición 1 y el araquidónico en la 2. [7]

Vías de señalización

PIP 2 es parte de muchas vías de señalización celular, incluido el ciclo PIP 2 , la señalización PI3K y el metabolismo de PI5P. [8] Recientemente, se ha encontrado en el núcleo [9] con función desconocida.

Funciones

Dinámica del citoesqueleto cerca de las membranas.

PIP 2 regula la organización, polimerización y ramificación de la actina filamentosa (actina F) mediante la unión directa a las proteínas reguladoras de la actina F. [10]

Endocitosis y exocitosis.

La primera evidencia que indicó que los fosfoinosítidos (PI) (especialmente PI (4,5) P2) son importantes durante el proceso de exocitosis fue en 1990. Emberhard et al.[11] encontraron que la aplicación de fosfolipasa C específica de PI en células cromafines permeabilizadas con digitonina disminuía los niveles de PI e inhibía la exocitosis desencadenada por calcio. Esta inhibición de la exocitosis fue preferencial para una etapa dependiente de ATP, lo que indica que se requería la función de PI para la secreción. Estudios posteriores identificaron proteínas asociadas necesarias durante esta etapa, como la proteína de transferencia fosfatidilinositol, [12] y la fosfoinositol-4-monofosfatasa 5 quinasa tipo Iγ (PIPKγ), [13] que media la restauración de PI(4,5)P2 en la incubación de células permeables. de forma dependiente de ATP. En estos estudios posteriores, los anticuerpos específicos de PI(4,5)P2 inhibieron fuertemente la exocitosis, proporcionando así evidencia directa de que PI(4,5)P2 desempeña un papel fundamental durante el proceso de exocitosis de LDCV (vesícula de núcleo denso grande). [ cita necesaria ]

Mediante el uso de la identificación de quinasa/fosfatasa específica de PI y el descubrimiento de anticuerpos/fármacos/bloqueadores de PI, se investigó ampliamente el papel de PI (especialmente PI(4,5)P2) en la regulación de la secreción. Estudios que utilizan la sobreexpresión del dominio PHPLCδ1 (que actúa como tampón o bloqueador de PI(4,5)P2), [14] desactivación de PIPKIγ en células cromafines [15] y en el sistema nervioso central, [16] desactivación de PIPKIγ en líneas de células beta, [ 17] y la sobreexpresión del dominio de inositol 5-fosfatasa de la sinaptojanina 1 unido a la membrana, [18] sugirieron que la secreción de vesículas (vesículas sinápticas y LDCV) se vio gravemente afectada después del agotamiento o bloqueo de PI(4,5)P2. Además, algunos estudios [18] [16] [15] mostraron un PRR alterado/reducido de esas vesículas, aunque el número de vesículas acopladas no se alteró [15] después del agotamiento de PI(4,5)P2, lo que indica un defecto en una fase previa. -etapa de fusión (etapa de cebado). Los estudios de seguimiento indicaron que las interacciones de PI(4,5)P2 con CAPS, [19] Munc13 [20] y sinaptotagmina1 [21] probablemente desempeñen un papel en este defecto de cebado dependiente de PI(4,5)P2.

Vía IP 3 /DAG

PIP 2 funciona como intermediario en la vía IP 3 /DAG , que se inicia mediante ligandos que se unen a receptores acoplados a proteína G que activan la subunidad alfa Gq . PtdIns(4,5) P 2 es un sustrato para la hidrólisis por la fosfolipasa C (PLC), una enzima unida a la membrana activada a través de receptores de proteínas como los receptores adrenérgicos α1 . PIP 2 regula la función de muchas proteínas de membrana y canales iónicos, como el canal M. Los productos de la catalización PLC de PIP 2 son inositol 1,4,5-trifosfato (Ins P 3 ; IP 3 ) y diacilglicerol (DAG), los cuales funcionan como segundos mensajeros . En esta cascada, DAG permanece en la membrana celular y activa la cascada de señales activando la proteína quinasa C (PKC). La PKC a su vez activa otras proteínas citosólicas fosforilándolas. El efecto de la PKC podría revertirse mediante las fosfatasas. IP 3 ingresa al citoplasma y activa los receptores IP 3 en el retículo endoplásmico liso (RE), que abre canales de calcio en el RE liso, permitiendo la movilización de iones de calcio a través de canales específicos de Ca 2+ hacia el citosol. El calcio participa en la cascada activando otras proteínas. [22]

Fosfolípidos de acoplamiento

Las 3-quinasas PI de clase I fosforilan PtdIns(4,5) P 2 formando fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato (PtdIns(3,4,5) P 3 ) y PtdIns(4,5) P 2 se pueden convertir de PtdIns4P. PtdIns4P, PtdIns(3,4,5) P 3 y PtdIns(4,5) P 2 no sólo actúan como sustratos para enzimas sino que también sirven como fosfolípidos de acoplamiento que se unen a dominios específicos que promueven el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática y su posterior Activación de cascadas de señalización. [23] [24]

canales de potasio

Se ha demostrado que los canales de potasio rectificados hacia adentro requieren el acoplamiento de PIP 2 para la actividad del canal. [26] [27]

Receptores acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PtdIns(4,5) P 2 estabiliza los estados activos de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) de clase A mediante unión directa y mejora su selectividad hacia ciertas proteínas G. [28]

Receptores quinasas acoplados a proteína G

Se ha demostrado que PIP 2 recluta el receptor quinasa 2 acoplado a proteína G (GRK2) a la membrana uniéndose al lóbulo grande de GRK2. Esto estabiliza GRK2 y también lo orienta de una manera que permite una fosforilación más eficiente del receptor beta adrenérgico , un tipo de GPCR. [29]

Regulación

PIP 2 está regulado por muchos componentes diferentes. Una hipótesis emergente es que la concentración de PIP 2 se mantiene localmente. Algunos de los factores involucrados en la regulación PIP 2 son: [30]

Referencias

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