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Fosfatidilinositol 5-fosfato

El fosfatidilinositol 5-fosfato ( PtdIns5P ) es un fosfoinosítido, uno de los derivados fosforilados del fosfatidilinositol (PtdIns), que son moléculas reguladoras ancladas a la membrana bien establecidas. Los fosfoinosítidos participan en eventos de señalización que controlan la dinámica del citoesqueleto, el tráfico de membranas intracelulares, la proliferación celular y muchas otras funciones celulares. Generalmente, los fosfoinosítidos transducen señales reclutando proteínas específicas de unión a fosfoinosítidos en las membranas intracelulares. [1]

El fosfatidilinositol 5-fosfato es uno de los 7 fosfoinosítidos celulares conocidos con funciones menos conocidas. Está fosforilado en la posición D-5 del grupo principal del inositol, que está unido mediante un enlace fosfodiéster al diacilglicerol (con composición química variable de las cadenas de acilo, frecuentemente cadena de 1-estearoil-2-araquidonoilo). En las células inactivas, en promedio, PtdIns5P tiene una abundancia similar o mayor en comparación con PtdIns3P y ~20-100 veces por debajo de los niveles de PtdIns4P ( fosfatidilinositol 4-fosfato y PtdIns(4,5)P2 ( fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato). 2] En particular, los niveles de PtdIns5P en estado estacionario son más de 5 veces superiores a los de PtdIns(3,5)P2 [ 3] [4] .

PtdIns5P se demostró por primera vez mediante HPLC ( cromatografía líquida de alta presión ) en fibroblastos de ratón como sustrato para la síntesis de PtdIns(4,5)P2 mediante PIP quinasas tipo II ( 1-fosfatidilinositol-5-fosfato 4-quinasa ). [5] Sin embargo, en muchos tipos de células, la HPLC no detecta PtdIns5P debido a limitaciones técnicas asociadas con su mala separación del abundante PtdIns4P. [6] Más bien, PtdIns5P se mide mediante el "ensayo de masa", donde PtdIns5P (como parte de los lípidos celulares extraídos) se convierte in vitro mediante PtdIns5P 4-quinasa purificada en PtdIns(4,5)P2 que se cuantifica posteriormente. [7]

Según estudios con el ensayo de masas [6] y una técnica de HPLC mejorada, [8] se detecta PtdIns5P en todas las células de mamíferos estudiadas. La mayor parte del PtdIns5P celular se encuentra en las membranas citoplasmáticas, mientras que una fracción más pequeña reside en el núcleo. [9] Los pools citoplasmáticos y nucleares tienen funciones y regulación distintas. [10]

Metabolismo

El PtdIns5P celular podría producirse mediante fosforilación D-5 de fosfatidilinositol o mediante desfosforilación de PtdIns (3,5) P2 o PtdIns (4,5) P2. Cada una de estas posibilidades está respaldada experimentalmente. PtdIns5P se sintetiza in vitro por PIKfyve , una enzima principalmente responsable de la producción de PtdIns(3,5)P2, [11] [12], así como por [PIP5K]. [13] Los datos de niveles de masa reducidos de PtdIns5P sugieren un papel importante de PIKfyve en la síntesis de PtdIns5P celular tras la sobreexpresión heteróloga del mutante puntual de PIKfyve enzimáticamente inactivo (PIKfyveK1831E) [6] [14] y el silenciamiento de PIKfyve mediante pequeños ARN de interferencia. [15] Tal papel se ve reforzado por datos en fibroblastos transgénicos con un alelo PIKfyve genéticamente alterado, lo que demuestra una reducción igual de los niveles en estado estacionario de PtdIns5P y PtdIns(3,5)P2. [3]

Asimismo, se encuentra una reducción similar de PtdIns5P y PtdIns(3,5)P2 en fibroblastos con eliminación del activador PIKfyve [16] ArPIKfyve/ VAC14 . [4] Esta evidencia experimental, junto con el hecho de que los niveles celulares de PtdIns5P exceden más de 5 veces los de PtdIns(3,5)P2, indican un papel predominante de PIKfyve en el mantenimiento de los niveles de PtdIns5P en estado estacionario a través de D-5. fosforilación de fosfatidilinositol.

Se ha propuesto un papel para la familia de proteínas miotubularinas en la producción de PtdIns5P basándose en la desfosforilación de PtdIns(3,5)P2 por la miotubularina 1 sobreexpresada . [17] Concordantemente, la ablación genética de la proteína 2 relacionada con la miotubularina ( MTMR2 ) causa una elevación de PtdIns(3,5)P2 celular y una disminución de PtdIns5P. [18] Los bajos niveles celulares de PtdIns(3,5)P2 sugieren que la actividad de la miotubularina fosfatasa desempeña un papel menor en el mantenimiento de los niveles de PtdIns5P en estado estacionario. Es importante destacar que PtdIns(3,5)P2 se sintetiza a partir de PtdIns3P mediante el complejo PIKfyve que incluye ArPIKfyve y Sac3/ Fig4 . [19] Es de destacar que el complejo PIKfyve subyace tanto a la síntesis de PtdIns(3,5)P2 como al recambio hacia PtdIns3P. [20] Se desconoce la proporción relativa del recambio de PtdIns(3,5)P2 por las miotubularinas fosfatasas frente a la de Sac3.

PtdIns5P también se puede producir mediante desfosforilación de PtdIns(4,5)P2. Dicha actividad fosfatasa se muestra para el efector IpgD de Shigella flexneri [21] y dos fosfatasas de mamíferos: PtdIns(4,5)P2 4-fosfatasa tipo I y tipo II. [22]

En los mioblastos, PtdIns5P es rápidamente metabolizado por la PI5P 4-quinasa α en PI(4,5)P2, que se acumula en la membrana plasmática, facilitando así la formación de protuberancias similares a podosomas, desempeñando un papel crucial en la regulación espaciotemporal de la fusión de los mioblastos. [23]

Actualmente, no se conoce ninguna fosfatasa de mamíferos que desfosforile específicamente PtdIns5P. La vía para la eliminación de PtdIns5P implica la síntesis de PtdIns(4,5)P2. [10]

Funciones

Los niveles de PtdIns5P cambian significativamente en respuesta a estímulos fisiológicos y patológicos. La insulina, [8] [24] trombina, [7] la activación de células T, [25] y la transformación celular con tirosina quinasa del linfoma anaplásico de nucleofosmina (NPM-ALK), [15] causan elevación de los niveles celulares de PtdIns5P. Por el contrario, el shock hipoosmótico [6] y el tratamiento con histamina [26] disminuyen los niveles de PtdIns5P. En las células T, se proponen dos proteínas DOK1 y DOK2 "aguas abajo de la tirosina quinasa" como proteínas y efectores de unión a PtdIns5P. [25]

Como los otros fosfoinosítidos, PtdIns5P también está presente en el núcleo de las células de mamíferos. [27] El conjunto nuclear de PtdIns5P está controlado por la PtdIns(4,5)P2 4-fosfatasa nuclear de tipo I que, junto con la PIPKIIbeta quinasa, desempeña un papel en el estrés ultravioleta, la apoptosis y la progresión del ciclo celular. [9] [28] [29]

La función de PtdIns5P en la señalización nuclear probablemente involucre a ING2 , un miembro de la familia ING. Las proteínas de esta familia se asocian y modulan la actividad de las histonas acetilasas y desacetilasas, además de inducir la apoptosis mediante la acetilación de p53 . El ING2 interactúa con PtdIns5P a través de su motivo de dedo de homeodominio vegetal (PHD). [30]

En resumen, la evidencia disponible indica que la actividad de PIKfyve es la principal fuente de PtdIns5P celular en estado estacionario. En determinadas condiciones, PtdIns5P se produce por desfosforilación de bisfosfoinosítidos. PtdIns5P participa en la regulación tanto de funciones celulares básicas como de respuestas a una multitud de estímulos fisiológicos y patológicos mediante mecanismos moleculares aún por especificar.

Referencias

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