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Cipionato de estradiol

El cipionato de estradiol ( EC ), vendido bajo la marca Depo-Estradiol entre otras, es un medicamento de estrógeno que se utiliza en la terapia hormonal para los síntomas de la menopausia y los niveles bajos de estrógeno en las mujeres, en la terapia hormonal para mujeres trans y en el control de la natalidad hormonal para mujeres. [14] [8] [15] [16] Se administra mediante inyección en el músculo una vez cada 1 a 4 semanas. [14] [17]

Los efectos secundarios del cipionato de estradiol incluyen dolor en los senos , agrandamiento de los senos , náuseas , dolor de cabeza y retención de líquidos . [14] [8] El cipionato de estradiol es un estrógeno y, por lo tanto, es un agonista del receptor de estrógeno , el objetivo biológico de los estrógenos como el estradiol . [8] [7] El cipionato de estradiol es un éster de estrógeno y un profármaco de larga duración del estradiol en el cuerpo. [14] [8] [7] Debido a esto, se considera una forma natural y bioidéntica de estrógeno. [7] [18] [12]

El cipionato de estradiol se describió por primera vez y se introdujo para uso médico en 1952. [19] [20] Junto con el valerato de estradiol , es uno de los ésteres de estradiol más utilizados. [21] El cipionato de estradiol se ha utilizado principalmente en los Estados Unidos , pero también se comercializa en algunos otros países. [22] [23] [24] El medicamento no está disponible en Europa . [25] Actualmente no está disponible como medicamento genérico en los Estados Unidos. [26]

Usos médicos

Los usos médicos del cipionato de estradiol son los mismos que los del estradiol y otros estrógenos. Ejemplos de indicaciones para el fármaco incluyen la terapia hormonal y la anticoncepción hormonal . Con respecto a esta última, el cipionato de estradiol se ha utilizado en combinación con acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable combinado . [15] [16] [27] Junto con el valerato de estradiol , el undecilato de estradiol y el benzoato de estradiol , el cipionato de estradiol se utiliza como una forma de terapia de estrógeno en dosis altas en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero . [28] [17] [29] [30] El medicamento se ha utilizado para inducir la pubertad en niñas con pubertad tardía debido al hipogonadismo . [31] [25]

El cipionato de estradiol se utiliza habitualmente en una dosis de 1 a 5 mg por inyección intramuscular cada 3 a 4 semanas en el tratamiento de los síntomas de la menopausia como los sofocos y la atrofia vaginal , en una dosis de 1,5 a 2 mg por inyección intramuscular una vez al mes en el tratamiento del hipoestrogenismo femenino debido al hipogonadismo , y en una dosis de 2 a 10 mg por inyección intramuscular una vez cada 1 o 2 semanas para la terapia hormonal en mujeres transgénero. [14] [17] [29] [28] [32] Las dosis utilizadas para inducir la pubertad en las niñas son de 0,2 a 2,5 mg al mes, que se aumentan gradualmente durante un período de 4 años. [31] [25]

Formularios disponibles

El cipionato de estradiol está y ha estado disponible como una solución de aceite para inyección intramuscular proporcionada en viales y ampollas en concentraciones de 1, 3 y 5 mg/ml (y que contienen 5, 10, 15, 25 o 50 mg de cipionato de estradiol en total). [26] [33] [34] Las concentraciones de 1 y 3 mg/ml (que contienen 5 y 15 mg de cipionato de estradiol en total) se han descontinuado en los Estados Unidos , pero la concentración de 5 mg/ml (que contiene 25 mg de cipionato de estradiol en total) sigue estando disponible. [26] [35] Aparte del cipionato de estradiol, las únicas otras formulaciones de estrógeno inyectable que siguen estando disponibles en los Estados Unidos son el valerato de estradiol (10 mg/ml, 20 mg/ml y 40 mg/ml en aceite) y los estrógenos conjugados (25 mg/vial en solución). [26]

Además de las formulaciones de un solo fármaco, el cipionato de estradiol se ha comercializado en combinación con acetato de medroxiprogesterona como una suspensión acuosa microcristalina (nombre comercial Lunelle) y en combinación con cipionato de testosterona como una solución oleosa (nombre comercial Depo-Testadiol). [26]

Viales de 5 ml de Depo-Estradiol ( solución de 5 mg/ml de cipionato de estradiol en aceite de semilla de algodón para uso mediante inyección intramuscular ) en los Estados Unidos . [14]

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de los estrógenos incluyen problemas de coagulación , enfermedades cardiovasculares , enfermedades hepáticas y ciertos cánceres sensibles a las hormonas como el cáncer de mama y el cáncer de endometrio , entre otros. [50] [51] [52] [53]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios del cipionato de estradiol son los mismos que los del estradiol. Algunos ejemplos de estos efectos secundarios incluyen dolor y agrandamiento de los senos , náuseas , vómitos , distensión abdominal , edema , dolor de cabeza , migraña y melasma . [54] [55] La terapia con estrógenos en dosis altas con inyecciones de cipionato de estradiol también puede causar un mayor riesgo de tromboembolia , cambios en el perfil lipídico de la sangre , aumento de la resistencia a la insulina y aumento de los niveles de prolactina . [55]

Sobredosis

Los síntomas de una sobredosis de estrógenos pueden incluir náuseas , vómitos , hinchazón , aumento de peso , retención de líquidos , dolor en los senos , flujo vaginal , piernas pesadas y calambres en las piernas . [50] Estos efectos secundarios se pueden disminuir reduciendo la dosis de estrógenos. [50]

Interacciones

Los inhibidores e inductores del citocromo P450 pueden influir en el metabolismo del estradiol y, por extensión, en los niveles circulantes de estradiol. [56]

Farmacología

Estradiol , la forma activa del cipionato de estradiol.

Farmacodinamia

El cipionato de estradiol es un éster de estradiol o un profármaco de estradiol . [8] [7] Como tal, es un estrógeno o un agonista de los receptores de estrógeno . [8] [7] Se ha informado que la afinidad del valerato de estradiol por el receptor de estrógeno es 50 veces menor que la del estradiol, [4] y se ha descubierto que el valerato de estradiol y el cipionato de estradiol poseen una afinidad similar por el receptor de estrógeno. [57] Tanto el cipionato de estradiol como el valerato de estradiol se escinden rápidamente en estradiol en el cuerpo, [8] [58] y se ha descubierto que el valerato de estradiol es incapaz de alcanzar los tejidos diana en cualquier concentración significativa. [4] Como tal, el valerato de estradiol se considera esencialmente inactivo en términos de efecto estrogénico en sí mismo, actuando únicamente como un profármaco del estradiol, [4] y el cipionato de estradiol se describe como un profármaco del estradiol de manera similar. [7] El cipionato de estradiol tiene un peso molecular aproximadamente un 46% mayor que el estradiol debido a la presencia de su éster de cipionato C17β , y contiene aproximadamente el 69% de la cantidad de estradiol en peso. [59] [22] [25] Debido a que el cipionato de estradiol es un profármaco del estradiol, se considera una forma natural y bioidéntica del estrógeno. [7] [18] [12]

Efectos sobre la síntesis de proteínas hepáticas

Un estudio comparó la combinación de 5 mg de cipionato de estradiol y 25 mg de acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable combinado (que se ha asociado con niveles máximos de estradiol de alrededor de 300 pg/mL) con una píldora anticonceptiva combinada que contenía etinilestradiol y encontró que mientras que la píldora anticonceptiva produjo cambios significativos en los parámetros de coagulación , no hubo efectos protrombóticos significativos del anticonceptivo inyectable combinado en los niveles de fibrinógeno , factores VII y X , plasminógeno o el tiempo de protrombina activada . [60] Como tal, parece que, de manera similar al acetato de medroxiprogesterona de depósito, los anticonceptivos inyectables combinados con 5 mg de cipionato de estradiol y 25 mg de acetato de medroxiprogesterona tienen un efecto procoagulante menor o nulo en relación con las píldoras anticonceptivas combinadas. [60 ]

Farmacocinética

Inyección intramuscular

A diferencia de la administración oral , que se asocia con una biodisponibilidad muy baja (<10%), la biodisponibilidad tanto del estradiol como de los ésteres de estradiol como el valerato de estradiol es completa (es decir, 100%) mediante inyección intramuscular . [4] [8] Además, los ésteres de estradiol como el cipionato de estradiol y el valerato de estradiol cuando se administran como una inyección de solución de aceite o suspensión acuosa microcristalina tienen una duración relativamente larga debido a la formación de un depósito intramuscular del que se liberan y absorben lentamente. [4] [61] [62] Tras la inyección intramuscular de cipionato de estradiol en una solución de aceite, el disolvente (es decir, el aceite) se absorbe y se forma un depósito microcristalino primario dentro del músculo en el sitio de la inyección. [8] Además, se puede formar un depósito secundario en el tejido adiposo . [8] La liberación lenta de cipionato de estradiol del depósito tisular es causada por la alta lipofilicidad del éster de estradiol, que a su vez se debe a su larga fracción de éster de ácido graso cipiónico . [4] El cipionato de estradiol está formulado para su uso solo y en combinación con cipionato de testosterona como una solución de aceite, y para su uso en combinación con acetato de medroxiprogesterona como una suspensión acuosa microcristalina. [26] [33] [34] [35] Las suspensiones acuosas de ésteres de esteroides generalmente tienen duraciones más largas por inyección intramuscular que las soluciones de aceite. [62]

Se ha descubierto que una única inyección intramuscular de 5 mg de cipionato de estradiol produce concentraciones circulantes máximas de 338 pg/ml de estradiol y 145 pg/ml de estrona, que se produjeron aproximadamente a los 4 y 5 días posteriores a la inyección, respectivamente (véase la tabla de la derecha). [11] En comparación con otros dos ésteres de estradiol de uso común (que también se evaluaron en el estudio), el cipionato de estradiol tuvo la duración más larga, aproximadamente 11 días, mientras que se descubrió que el benzoato de estradiol y el valerato de estradiol duraban de 4 a 5 días y de 7 a 8 días, respectivamente. [11] Esto se debe a que el cipionato de estradiol tiene una cadena de ácidos grasos más extensa y, en relación con esto, es comparativamente más lipofílico. [8] Para un éster de estradiol dado, cuanto más larga o extensa sea la cadena de ácidos grasos, más lipofílicos, más duraderos y más uniformes/parecidos a mesetas serán los niveles resultantes de estradiol, así como más bajos serán los niveles pico/máximos (y, por lo tanto, menos parecidos a picos). [8]

El cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona (nombres comerciales Lunelle, Cyclofem) es un anticonceptivo inyectable combinado que contiene 5 mg de cipionato de estradiol y 25 mg de acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina para administración intramuscular una vez al mes. [12] [13] Con estas formulaciones, los niveles de estradiol alcanzan su punto máximo entre 2 y 3 días después de la inyección, con niveles circulantes máximos promedio de aproximadamente 250 pg/ml. [9] [12] [13] La vida media de eliminación del estradiol con estas formulaciones es de 8,4 a 10,1 días, y los niveles circulantes de estradiol vuelven a un valor basal de aproximadamente 50 pg/ml aproximadamente entre 14 y 24 días después de la inyección. [9] [12] [13] [10]

Niveles hormonales con cipionato de estradiol por inyección intramuscular
  • Niveles de estradiol después de la inyección subcutánea (sc) o intramuscular (im) de 5 mg de cipionato de estradiol en suspensión acuosa.[2] Los ensayos se realizaron mediante inmunoensayo enzimático.[2] La fuente fue Sierra-Ramírez et al. (2011).[2]
    Niveles de estradiol después de la inyección subcutánea (sc) o intramuscular (im) de 5 mg de cipionato de estradiol en suspensión acuosa. [2] Los ensayos se realizaron mediante inmunoensayo enzimático . [2] La fuente fue Sierra-Ramírez et al. (2011). [2]
  • Niveles de estradiol en estado estacionario (después de la tercera inyección) con inyecciones intramusculares de suspensiones acuosas de 5 mg de cipionato de estradiol por mes en mujeres premenopáusicas.[63][9] Los ensayos se realizaron utilizando inmunoensayo enzimático y cromatografía líquida LC-MS/MSTooltip-espectrometría de masas en tándem.[63][9] Las fuentes fueron Rahimy et al. (1999) y Thurman et al. (2013).[63][9]
    Niveles de estradiol en estado estacionario (después de la tercera inyección) con inyecciones intramusculares de suspensiones acuosas de 5 mg de cipionato de estradiol por mes en mujeres premenopáusicas. [63] [9] Los ensayos se realizaron utilizando inmunoensayo enzimático y LC-MS/MS.Cromatografía líquida con información sobre herramientas y espectrometría de masas en tándem. [63] [9] Las fuentes fueron Rahimy et al. (1999) y Thurman et al. (2013). [63] [9]
  • Niveles de estradiol después de una única inyección intramuscular de 1,0 a 2,0 mg (promedio 1,67 mg) de cipionato de estradiol en aceite (Depo-Estradiol) en niñas hipogonadales.[64][65] Los ensayos se realizaron utilizando radioinmunoensayo con separación cromatográfica.[64][65] Las fuentes fueron Rosenfield et al. (1973, 1974).[64][65]
    Niveles de estradiol después de una única inyección intramuscular de 1,0 a 2,0 mg (promedio 1,67 mg) de cipionato de estradiol en aceite (Depo-Estradiol) en niñas hipogonadales. [64] [65] Los ensayos se realizaron utilizando radioinmunoensayo con separación cromatográfica . [64] [65] Las fuentes fueron Rosenfield et al. (1973, 1974). [64] [65]
  • Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 5 mg de diferentes ésteres de estradiol en aceite en mujeres premenopáusicas.[11] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo con separación cromatográfica.[11] La fuente fue Oriowo et al. (1980).[11]
    Niveles de estradiol después de inyecciones intramusculares únicas de 5 mg de diferentes ésteres de estradiol en aceite en mujeres premenopáusicas. [11] Los ensayos se realizaron mediante radioinmunoensayo con separación cromatográfica . [11] La fuente fue Oriowo et al. (1980). [11]
  • Curvas simplificadas de los niveles de estradiol después de la inyección de diferentes ésteres de estradiol en solución de aceite en mujeres.[66] La fuente fue Garza-Flores (1994).[66]
    Curvas simplificadas de los niveles de estradiol después de la inyección de diferentes ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres. [66] La fuente fue Garza-Flores (1994). [66]
  • Niveles de cipionato de estradiol después de una única inyección de 5 mg de cipionato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa en mujeres.[67] Los ensayos se realizaron mediante cromatografía líquida LC-MS/MSTooltip-espectrometría de masas en tándem. La fuente fue Martins et al. (2019).[67]
    Niveles de cipionato de estradiol después de una única inyección de 5 mg de cipionato de estradiol microcristalino en suspensión acuosa en mujeres. [67] Los ensayos se realizaron utilizando LC-MS/MSCromatografía líquida con información sobre herramientas y espectrometría de masas en tándemLa fuente fue Martins et al. (2019). [67]
  • Cornificación vaginal con una única inyección intramuscular de diferentes ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres.[68] La fuente fue Schwartz & Soule (1955).[68]
    Cornificación vaginal con una única inyección intramuscular de diferentes ésteres de estradiol en solución oleosa en mujeres. [68] La fuente fue Schwartz & Soule (1955). [68]

Inyección subcutánea

Se ha descubierto que el cipionato de estradiol en una suspensión acuosa microcristalina tiene una eficacia equivalente y una farmacocinética prácticamente idéntica cuando se administra por inyección subcutánea en comparación con la inyección intramuscular . [2] Sin embargo, se considera que la inyección subcutánea es más fácil y menos dolorosa en comparación con la inyección intramuscular y, por estas razones, puede resultar en una satisfacción y un cumplimiento comparativamente mayores. [2]

Química

El cipionato de estradiol es un esteroide estrano sintético y el éster de ácido graso C17β ciclopentilpropionato (cipionato) de estradiol . [59] [22] También se conoce como estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol 17β-ciclopentilpropionato. [59] [22] Otros ésteres comunes de estradiol en uso incluyen valerato de estradiol , enantato de estradiol y acetato de estradiol , los dos primeros de los cuales son ésteres C17β de estradiol de manera similar al cipionato de estradiol y el último de los cuales es el éster C3 acetato de estradiol.

El coeficiente de partición octanol/agua experimental (logP) del cipionato de estradiol es 6,9. [69]

Historia

El cipionato de estradiol fue patentado por Upjohn en 1952, con una fecha de prioridad de 1951. [33] Fue introducido por primera vez para uso médico por Upjohn en 1952 bajo la marca Depo-Estradiol en los Estados Unidos . [19] [20] [70] Posteriormente, también se comercializó en otros países como países europeos y Japón . [33] [20] [22] Los primeros informes clínicos de cipionato de estradiol se publicaron en 1952 y posteriormente. [71] [72] [73] [74] [68] Inicialmente se conocía como ciclopentilpropionato de estradiol ( ECP ), y no se conoció como cipionato de estradiol hasta más de una década después, a mediados o finales de la década de 1960. [72] [73] [75] Junto con el valerato de estradiol (1954) [20] [76] y el benzoato de estradiol (1933), [77] [78] [79] el cipionato de estradiol se ha convertido en uno de los ésteres de estradiol más utilizados. [21]

Cuando se iba a combinar el cipionato de estradiol con acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable una vez al mes , había un problema en que el cipionato de estradiol se preparaba como una solución oleosa mientras que el acetato de medroxiprogesterona se usaba como una suspensión acuosa microcristalina . [80] Este problema se resolvió cambiando a una suspensión acuosa microcristalina en el caso del cipionato de estradiol, lo que permitió combinarlo con acetato de medroxiprogesterona en una única suspensión. [80] Como resultado, las preparaciones de un solo fármaco de cipionato de estradiol son soluciones oleosas, mientras que la combinación de cipionato de estradiol y acetato de medroxiprogesterona son suspensiones acuosas microcristalinas. [80]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Cipionato de estradiol es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacionaly USANDescripción emergente Nombre adoptado por Estados Unidos. [59] [22] [23] También se conoce como ciclopentilpropionato de estradiol ( ECP ). [72] [73]

Nombres de marca

El cipionato de estradiol se ha comercializado bajo las marcas Cicloestradiolo, D-Est, depGynogen, Depo-Estradiol, Depoestra, Depofemin, Depogen, Dura-Estrin, E-Cypionate, E-Ionate, Estradep, Estro-Cyp, Estrofem, Estroject, Estromed. -PA, Estronol, Femovirin, Neoginon Depositum, Oestradiol-Retard, Pertradiol, Spendepiol y TE Cypionate, entre otros. [59] [22] [20] [23]

Disponibilidad

El cipionato de estradiol está disponible en los Estados Unidos . [26] [23] [25] Anteriormente se comercializaba en España e Italia , pero se suspendió en estos países y ya no está disponible en Europa . [22] [25] El cipionato de estradiol se ha utilizado principalmente en los Estados Unidos, de manera similar al cipionato de testosterona , y ambos medicamentos han sido desarrollados por Upjohn , una compañía farmacéutica estadounidense . [22] [24] Además de los Estados Unidos, el cipionato de estradiol se ha comercializado en Francia , Alemania , Italia, España y Japón , entre otros países. [33] [20] [22] El cipionato de estradiol para uso humano no está disponible en Canadá , aunque se comercializa en varias formulaciones veterinarias en este país. [81]

El cipionato de estradiol está disponible en Taiwán en combinación con cipionato de testosterona. [23] También está disponible como anticonceptivo inyectable combinado en combinación con acetato de medroxiprogesterona en al menos 18 países, principalmente en América Latina y el sudeste asiático . [82] [ 83] [84] [16] [85] [86] [87] El cipionato de estradiol/cipionato de testosterona y el cipionato de estradiol/acetato de medroxiprogesterona se comercializaban anteriormente en los Estados Unidos, pero se han descontinuado en este país. [26]

Véase también

Referencias

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