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Diclofenaco

El diclofenaco , que se vende bajo la marca Voltaren , entre otras, es un fármaco antiinflamatorio no esteroide (AINE) que se utiliza para tratar el dolor y las enfermedades inflamatorias como la gota . [6] [9] Se puede tomar por vía oral (tragar por la boca), insertar por vía rectal como un supositorio , inyectar por vía intramuscular , inyectar por vía intravenosa , aplicar sobre la piel de forma tópica o mediante gotas para los ojos . [9] [12] [13] Las mejoras en el dolor duran hasta ocho horas. [9] También está disponible como la combinación de dosis fija diclofenaco/misoprostol (Arthrotec) para ayudar a proteger el estómago. [14] [15]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor abdominal , sangrado gastrointestinal , náuseas, mareos, dolor de cabeza e hinchazón. [9] Los efectos secundarios graves pueden incluir enfermedad cardíaca , accidente cerebrovascular , problemas renales y úlcera de estómago . [15] [9] No se recomienda su uso en el tercer trimestre del embarazo . [9] Es probable que sea seguro durante la lactancia . [15] Se cree que el diclofenaco actúa disminuyendo la producción de prostaglandinas , como otros medicamentos de esta clase. [16]

En 2022, fue el 51.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 12  millones de recetas. [17] [18] Está disponible como su ácido o en dos sales, como diclofenaco sódico o potásico. [15]

Usos médicos

El diclofenaco se utiliza para tratar el dolor relacionado con la artritis , la dismenorrea , las enfermedades reumáticas y otros trastornos inflamatorios , [9] los cálculos renales y biliares . Una indicación adicional es el tratamiento de las migrañas agudas . [7] El diclofenaco se utiliza para tratar el dolor postoperatorio o postraumático de leve a moderado, en particular cuando también hay inflamación.

El diclofenaco oftálmico está indicado para el tratamiento de la inflamación postoperatoria en personas que se han sometido a una extracción de cataratas y para el alivio temporal del dolor y la fotofobia en personas sometidas a cirugía refractiva corneal. [19]

El diclofenaco también está disponible en formas tópicas y se ha descubierto que es útil para la osteoartritis , pero no para otros tipos de dolor musculoesquelético a largo plazo. [20] El diclofenaco también puede ayudar con la queratosis actínica y con el dolor agudo causado por distensiones menores, esguinces y contusiones . [21]

En muchos países, se venden gotas para los ojos para tratar la inflamación no bacteriana aguda y crónica de la parte anterior de los ojos (como estados posoperatorios). [22] Las gotas para los ojos también se han utilizado para controlar el dolor por abrasión corneal traumática . [23]

El diclofenaco se utiliza a menudo para tratar el dolor crónico asociado con el cáncer , especialmente si hay inflamación. [24]

Contraindicaciones

El diclofenaco está contraindicado en mujeres embarazadas, en personas con úlcera gástrica y/o duodenal activa o hemorragia gastrointestinal y en personas que se sometan a cirugía de bypass de la arteria coronaria . [9] [25] [26]

Efectos adversos

El consumo de diclofenaco se ha asociado con un aumento significativo del riesgo vascular y coronario en un estudio que incluyó coxib, diclofenaco, ibuprofeno y naproxeno . [27] También se informaron complicaciones gastrointestinales superiores. [27] Los eventos cardiovasculares adversos importantes aumentaron en aproximadamente un tercio con diclofenaco, principalmente debido a un aumento de eventos coronarios importantes. [27] En comparación con placebo, de 1000 pacientes asignados a diclofenaco durante un año, tres más tuvieron eventos vasculares importantes, uno de los cuales fue fatal. [27] La ​​muerte vascular aumenta significativamente con diclofenaco. [27]

En octubre de 2020, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) exigió que se actualizara la etiqueta de prescripción de todos los medicamentos antiinflamatorios no esteroides para describir el riesgo de problemas renales en los fetos que resultan en un bajo nivel de líquido amniótico. [28] [29] [28] [29]

Corazón

En 2013, un estudio encontró que los eventos vasculares mayores aumentaron en aproximadamente un tercio con diclofenaco, principalmente debido a un aumento en los eventos coronarios mayores. [27] En comparación con el placebo, de 1000 personas asignadas a diclofenaco durante un año, tres más tuvieron eventos vasculares mayores, uno de los cuales fue fatal. [27] La ​​muerte vascular aumentó con diclofenaco (1,65). [27]

Tras la identificación de un mayor riesgo de ataques cardíacos con el inhibidor selectivo de la COX-2 rofecoxib en 2004, la atención se ha centrado en todos los demás miembros del grupo de fármacos antiinflamatorios no esteroides, incluido el diclofenaco. Los resultados de las investigaciones son mixtos: un metaanálisis de artículos e informes hasta abril de 2006 sugiere una tasa relativa mayor de enfermedades cardíacas de 1,63 en comparación con los no usuarios. [30] El profesor Peter Weissberg, director médico de la British Heart Foundation, dijo: "Sin embargo, el aumento del riesgo es pequeño y muchos pacientes con dolor debilitante crónico pueden sentir que vale la pena correr este pequeño riesgo para aliviar sus síntomas". Solo se encontró que la aspirina no aumenta el riesgo de enfermedades cardíacas; sin embargo, se sabe que tiene una tasa más alta de úlcera gástrica que el diclofenaco. A partir de enero de 2015, la MHRA anunció que el diclofenaco se reclasificará como un medicamento de venta con receta médica (POM) debido al riesgo de eventos adversos cardiovasculares. [31]

Un estudio posterior a gran escala de 74.838 usuarios daneses de fármacos antiinflamatorios no esteroides o coxibs no encontró ningún riesgo cardiovascular adicional por el uso de diclofenaco. [32] Un estudio muy amplio de 1.028.437 usuarios daneses de varios fármacos antiinflamatorios no esteroides o coxibs encontró que "el uso del AINE no selectivo diclofenaco y el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 rofecoxib se asoció con un mayor riesgo de muerte cardiovascular ( odds ratio , 1,91; intervalo de confianza del 95%, 1,62 a 2,42; y odds ratio, 1,66; intervalo de confianza del 95%, 1,06 a 2,59, respectivamente), con un aumento dependiente de la dosis en el riesgo". [33]

El diclofenaco es similar en selectividad COX-2 al celecoxib . [34] [ contradictorio ]

Gastrointestinal

Hígado

Riñón

Salud mental

Farmacología

Al igual que con otros fármacos antiinflamatorios no esteroides, se cree que el mecanismo principal responsable de su acción antiinflamatoria , antipirética y analgésica es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de la COX .

El objetivo principal de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas parece ser la prostaglandina-endoperóxido sintasa-2 (PGES-2), también conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2), que se expresa transitoriamente. Es decir, el diclofenaco es parcialmente selectivo para la COX-2. La selectividad reportada para la COX-2 varía de 1,5 a 30 según la fuente. [38] [39] [40] [41]

El fármaco puede ser bacteriostático al inhibir la síntesis de ADN bacteriano. [42]

El diclofenaco tiene una solubilidad lipídica relativamente alta, lo que lo convierte en uno de los pocos fármacos antiinflamatorios no esteroides que pueden ingresar al cerebro atravesando la barrera hematoencefálica . [43] Al igual que en el resto del cuerpo, se cree que ejerce su efecto en el cerebro a través de la inhibición de la COX-2. [43] Además, puede tener efectos dentro de la médula espinal. [44]

El diclofenaco puede ser un miembro único de los fármacos antiinflamatorios no esteroides en otros aspectos. Algunas evidencias indican que inhibe las vías de la lipoxigenasa , [45] [46] reduciendo así la formación de leucotrienos (también autacoides proinflamatorios ). También puede inhibir la fosfolipasa A2 , lo que puede ser relevante para su mecanismo de acción. Estas acciones adicionales pueden explicar su alta potencia: es el AINE más potente en términos generales. [47]

Existen marcadas diferencias entre los fármacos antiinflamatorios no esteroides en su inhibición selectiva de los dos subtipos de ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. [48] Los desarrolladores de fármacos se han centrado en la inhibición selectiva de la COX-2, en particular como una forma de minimizar los efectos secundarios gastrointestinales de los fármacos antiinflamatorios no esteroides. En la práctica, el uso de algunos inhibidores de la COX-2 con sus efectos adversos ha dado lugar a un gran número de demandas judiciales alegando muerte por negligencia por ataque cardíaco , aunque otros fármacos antiinflamatorios no esteroides significativamente selectivos de la COX, como el diclofenaco, han sido bien tolerados por la mayoría de la población. [ cita requerida ]

Además de la inhibición de la COX, recientemente se han identificado otros objetivos moleculares del diclofenaco que posiblemente contribuyan a sus efectos analgésicos, entre ellos:

La duración de la acción (es decir, la duración del alivio del dolor) de una dosis única es más larga (6 a 8  h ) que la vida media del fármaco de 1,2 a 2 h. Esto podría deberse en parte a que persiste durante más de 11 horas en los líquidos sinoviales . [53]

Historia

El diclofenaco fue sintetizado por primera vez por Alfred Sallmann y Rudolf Pfister en 1973. [ 54] [55] El nombre "diclofenaco" deriva de su nombre químico: ácido 2-(2,6- dicloranilino ) fenilacético . Fue patentado en Alemania en 1978 por Ciba-Geigy (ahora Novartis ) . [56] [57] Entró en uso médico en los Estados Unidos en 1988. [9] GlaxoSmithKline compró los derechos en 2015. [54] Está disponible como medicamento genérico . [9]

Sociedad y cultura

Formulaciones y marcas comerciales

Las formulaciones de diclofenaco están disponibles en todo el mundo bajo muchas marcas diferentes. [1]

Voltaren y Voltarol contienen la sal sódica de diclofenaco. En el Reino Unido, Voltarol se puede suministrar con la sal sódica o la sal potásica, mientras que Cataflam, que se vende en otros países, solo contiene la sal potásica. Sin embargo, Voltarol Emulgel contiene dietilamonio de diclofenaco al 1,16 %, lo que equivale al 1 % de sal sódica. En 2016, Voltarol fue uno de los medicamentos de venta libre de marca más vendidos en Gran Bretaña, con ventas de 39,3 millones de libras esterlinas. [58]

En Estados Unidos, la FDA aprobó el gel de diclofenaco al 1 % en 2007 como medicamento de venta con receta para el alivio temporal del dolor de la osteoartritis en las articulaciones de las manos, las rodillas y los pies. En 2020, la FDA aprobó la formulación en gel para su uso sin receta . [8]

En enero de 2015, las preparaciones orales de diclofenaco se reclasificaron como medicamentos que se venden solo con receta en el Reino Unido. Las preparaciones tópicas están disponibles sin receta. [59]

Efectos ecológicos

El uso de diclofenaco en animales es controvertido debido a su toxicidad cuando lo ingieren aves carroñeras que se alimentan de animales muertos; [60] [61] el medicamento ha sido prohibido para uso veterinario en varios países. [62] [63]

Se ha informado que el uso de diclofenaco en animales ha llevado a una marcada disminución en la población de buitres en el subcontinente indio: una disminución del 95% en 2003 [64] y una disminución del 99,9% en 2008. Se presume que el mecanismo es la insuficiencia renal ; [65] sin embargo, la toxicidad puede deberse a la inhibición directa de la secreción de ácido úrico en los buitres. [66] Los buitres comen los cadáveres del ganado al que se le ha administrado diclofenaco veterinario y se envenenan por el químico acumulado, [67] ya que los buitres no tienen una enzima particular para descomponer el diclofenaco. En una reunión de la Junta Nacional de Vida Silvestre en marzo de 2005, el Gobierno de la India anunció que tenía la intención de eliminar gradualmente el uso veterinario de diclofenaco. [68] El meloxicam es una alternativa más segura para reemplazar el uso de diclofenaco. [69] Es más caro que el diclofenaco, pero el costo está bajando [ ¿cuándo? ] a medida que más compañías farmacéuticas comienzan a fabricarlo. [ cita requerida ]

Las águilas esteparias tienen la misma vulnerabilidad al diclofenaco que los buitres del Viejo Mundo y, por lo tanto, corren un riesgo similar de sufrir sus efectos. [70] Se ha demostrado que el diclofenaco también daña a especies de peces de agua dulce como la trucha arcoíris. [71] [72] [73] [74] Por el contrario, los buitres del Nuevo Mundo , como el pavo buitre , pueden tolerar al menos 100 veces el nivel de diclofenaco que es letal para las especies de Gyps . [75]

"La pérdida de decenas de millones de buitres durante la última década ha tenido importantes consecuencias ecológicas en todo el subcontinente indio que plantean una amenaza potencial para la salud humana. En muchos lugares, las poblaciones de perros salvajes han aumentado drásticamente debido a la desaparición de los buitres Gyps como el principal carroñero de los cadáveres de ungulados salvajes y domésticos . Asociado con el aumento en el número de perros está un mayor riesgo de rabia " [69] y muertes de casi 50.000 personas. [76] El Gobierno de la India cita esto como una de las principales consecuencias de una extinción de especies de buitres. [68] Un cambio importante en la transferencia de patógenos de cadáveres de buitres a perros salvajes y ratas podría conducir a una pandemia de enfermedades, causando millones de muertes en un país superpoblado como la India, mientras que los sistemas digestivos de los buitres destruyen de forma segura muchas especies de dichos patógenos. Los buitres viven mucho y se reproducen lentamente. Comienzan a reproducirse solo a la edad de seis años y solo el 50% de sus crías sobreviven. Incluso si la prohibición gubernamental se implementa en su totalidad, tomará muchos años reactivar la población de buitres. [77]

La pérdida de buitres ha tenido un impacto social en la comunidad zoroastriana parsi de la India , que tradicionalmente utiliza buitres para deshacerse de cadáveres humanos en las Torres del Silencio , pero ahora se ven obligados a buscar métodos alternativos de eliminación. [69]

A pesar de la crisis de los buitres, el diclofenaco sigue estando disponible en otros países, incluidos muchos de Europa. [78] Fue aprobado de forma controvertida para uso veterinario en España en 2013 y sigue estando disponible, a pesar de que España alberga alrededor del 90% de la población europea de buitres y una simulación independiente mostró que el fármaco podría reducir la población de buitres entre un 1 y un 8% anual. La agencia española del medicamento presentó simulaciones que sugerían que el número de muertes sería bastante pequeño. [79] [80] Un artículo publicado en 2021 identificó la primera muerte autenticada de un buitre por diclofenaco en España, un buitre negro . [61] [81]

El diclofenaco está en la lista de sustancias de vigilancia de la Unión Europea porque contamina el mar Báltico. Cuando esta sustancia entra en el agua dulce, tiene un impacto ambiental y se considera que es más difícil de eliminar en las plantas de tratamiento de aguas residuales que, por ejemplo, el ibuprofeno. [82] Se han encontrado residuos nocivos en mejillones azules y peces, entre otros, donde se ha comprobado que causa daños a órganos internos como las branquias, los riñones y el hígado. [83]

Uso veterinario

El diclofenaco se utiliza para el ganado; dicho uso fue responsable de la crisis de los buitres en la India , durante la cual en pocos años murió el 95% de la población de buitres del país, y en muchos países el uso agrícola está prohibido ahora. [60] [61] [62] [63]

El diclofenaco está aprobado como medicamento veterinario en algunos países [60] [61] [62] [63] para el tratamiento de mascotas y ganado. En algunas especies de aves, el diclofenaco provoca la acumulación de cristales de ácido úrico en los órganos internos, especialmente el hígado y los riñones, lo que provoca gota visceral , así como daño celular y necrosis . [84] En el sur de Asia, en la década de 2000, las poblaciones de buitres fueron diezmadas después de alimentarse de cadáveres de ganado que había sido tratado con diclofenaco. [79]

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