Hit to lead ( H2L ), también conocido como generación de leads, es una etapa en el descubrimiento temprano de fármacos en la que los impactos de moléculas pequeñas de una pantalla de alto rendimiento (HTS) se evalúan y se someten a una optimización limitada para identificar compuestos líderes prometedores . [1] [2] Estos compuestos líderes se someten a una optimización más extensa en un paso posterior del descubrimiento de fármacos llamado optimización principal (LO). [3] [4] El proceso de descubrimiento de fármacos generalmente sigue el siguiente camino que incluye una etapa de éxito:
La etapa de hit to lead comienza con la confirmación y evaluación de los hits de selección iniciales y es seguida por la síntesis de análogos (expansión de hits). Normalmente, los resultados de detección iniciales muestran afinidades de unión por su objetivo biológico en el rango micromolar ( concentración molar 10-6 ). A través de una optimización limitada de H2L, las afinidades de los impactos a menudo mejoran en varios órdenes de magnitud hasta el rango nanomolar (10 −9 M). Los resultados también se someten a una optimización limitada para mejorar la vida media metabólica de modo que los compuestos puedan probarse en modelos animales de enfermedades y también para mejorar la selectividad contra otros objetivos biológicos de unión que pueden provocar efectos secundarios indeseables.
En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que ingresan al descubrimiento de fármacos en la etapa de desarrollo preclínico se convierte en un fármaco aprobado. [5]
Una vez identificadas las visitas en una pantalla de alto rendimiento, las visitas se confirman y evalúan mediante los siguientes métodos:
Tras la confirmación del acierto, se elegirán varios grupos de compuestos según sus características en las pruebas previamente definidas. Un grupo compuesto ideal contendrá miembros que posean:
El equipo del proyecto normalmente seleccionará entre tres y seis series de compuestos para explorarlas más a fondo. El siguiente paso permitirá probar compuestos análogos para determinar una relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). Los análogos se pueden seleccionar rápidamente de una biblioteca interna o comprarse de fuentes disponibles comercialmente ("SAR por catálogo" o "SAR por compra"). Los químicos medicinales también comenzarán a sintetizar compuestos relacionados utilizando diferentes métodos, como la química combinatoria , la química de alto rendimiento o la síntesis de química orgánica más clásica .
El objetivo de esta fase de descubrimiento de fármacos es sintetizar compuestos líderes , nuevos análogos con potencia mejorada, actividades fuera del objetivo reducidas y propiedades fisicoquímicas/metabólicas que sugieran una farmacocinética in vivo razonable . Esta optimización se logra mediante la modificación química de la estructura del impacto, con modificaciones elegidas empleando el conocimiento de la relación estructura-actividad (SAR), así como el diseño basado en la estructura si hay información estructural disponible sobre el objetivo.
La optimización principal se ocupa de las pruebas experimentales y la confirmación del compuesto basándose en modelos de eficacia animal y herramientas ADMET ( in vitro e in situ ) que pueden ir seguidas de la identificación y validación de objetivos.
Con fines educativos, la Federación Europea de Química Medicinal y Biología Química (EFMC) compartió una serie de seminarios web que incluyen "Mejores prácticas para la búsqueda de resultados", así como "Estudios de casos de generación de resultados". [7]
En promedio, sólo uno de cada 5.000 compuestos que las compañías farmacéuticas descubren y someten a pruebas preclínicas se convierte en un medicamento aprobado. De los medicamentos iniciados en ensayos clínicos en humanos, sólo el 10 por ciento obtiene la aprobación de la FDA. ...