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Colágeno VI

El colágeno VI (ColVI) es un tipo de colágeno asociado principalmente con la matriz extracelular del músculo esquelético . [1] ColVI mantiene la regularidad en la función muscular y estabiliza la membrana celular. [2] Se sintetiza mediante una vía compleja de varios pasos que conduce a la formación de una red única de microfilamentos enlazados ubicados en la matriz extracelular (ECM). ColVI juega un papel vital en numerosos tipos de células, incluidos condrocitos , neuronas , miocitos , fibroblastos y cardiomiocitos . [3] Las moléculas de ColVI están formadas por tres cadenas alfa: α1(VI), α2(VI) y α3(VI). [4] Está codificado por 6 genes: COL6A1 , COL6A2 , COL6A3 , COL6A4, COL6A5 y COL6A6. [3] Las longitudes de cadena de α1(VI) y α2(VI) son de aproximadamente 1000 aminoácidos. La longitud de la cadena de α3(VI) es aproximadamente un tercio más grande que las de α1(VI) y α2(VI), y consta de varias variantes empalmadas dentro del rango de 2500 a 3100 aminoácidos. [5]

Las dos primeras subunidades de la cadena alfa de ColVI tienen un peso molecular de 140-150 kDa y la tercera cadena polipeptídica es más grande, con un peso molecular de 250-300 kDa. [5] ColVI también se encuentra en la piel, los pulmones, los vasos sanguíneos, la córnea y el disco intervertebral. También forma parte de los nervios periféricos, el cerebro, el miocardio y el tejido adiposo. [5]

Función

El colágeno VI desempeña muchas funciones diferentes en la célula según el tejido en el que se exprese. ColVI mantiene una función mecánica en la célula, que es típica de la mayoría de los tipos de colágeno, al proporcionar estabilidad y soporte estructural en la matriz extracelular . ColVI permite que las células musculares se conecten con la matriz extracelular al interactuar con el perlecano en la lámina basal. [6] ColVI también funciona como un agente citoprotector: [3]

  1. ColVI juega un papel importante en el cáncer al actuar como modulador de la resistencia a la quimioterapia. [5]
  2. ColVI inhibe el daño oxidativo y la apoptosis. [3]
  3. ColVI regula la diferenciación celular y la maquinaria autofágica. [3]
  4. Con la ayuda de otros colágenos, proteoglicanos, matrilineales, fibronectinas y glicoproteínas, ColVI ancla la membrana basal de la piel a la matriz extracelular. [7]

Expresión en diversos tejidos

Tejido muscular

ColVI es uno de los componentes principales de la matriz extracelular muscular . Se ha demostrado que desempeña un papel integral en la construcción de la membrana basal del endomisio de las miofibras . [8] El papel crucial de ColVI en el músculo esquelético se puede ver por el hecho de que las mutaciones en los genes responsables de codificar ColVI causan enfermedades que afectan la función del músculo esquelético, incluyendo la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem. [9] [10] [11] La ausencia de ColVI en las células musculares da como resultado una disfunción de las células musculares debido a defectos en la regulación de la vía autofágica . [12] ColVI también es un componente clave de la generación de células musculares y se ha demostrado que tiene la capacidad de regenerarse a sí mismo. [13]

Tejido nervioso

ColVI se expresa tanto en el sistema nervioso central como en el sistema nervioso periférico .

Sistema nervioso central

La presencia de ColVI en el cerebro se descubrió originalmente en las células meníngeas . [14] ColVI también se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [15] Cuando se trataron con péptidos AB , se observó que los ratones sin el gen COL6A1 tenían un aumento en la apoptosis en comparación con los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que ColVI juega un papel neuroprotector contra la toxicidad del péptido AB. [15] Además, se ha sugerido que ColVI juega un papel antiapoptótico en otras partes del sistema nervioso, como se ve en estudios que analizan los efectos de la apoptosis inducida por UV . [16]

Sistema nervioso periférico

Las células de Schwann del sistema nervioso periférico expresan ColVI . [17] Está presente en el tejido conectivo del endoneuro , perineuro y epineuro . [18] Se ha demostrado que las células de Schwann inmaduras expresan ColVI cuando comienzan a diferenciarse en células mielinizantes, lo que sugiere que ColVI desempeña un papel integral en la regulación de la diferenciación de las células de Schwann. [19] ColVI también desempeña un papel clave en la mielinización del sistema nervioso periférico y mantiene el funcionamiento adecuado del nervio ciático . [18]

Tejido adiposo

ColVI también juega un papel clave en la matriz extracelular del tejido adiposo blanco . [20] La falta de ColVI en la matriz extracelular del tejido adiposo blanco conduce a características moleculares observadas notablemente en individuos obesos . [21] Se ha demostrado que la endotropina, un péptido generado por ColVI en el tejido adiposo blanco, promueve el crecimiento de células de cáncer de mama . [22] Además, se ha demostrado que el trasplante terapéutico de células madre derivadas de tejido adiposo secreta y ensambla microfibrillas de ColVI . [23]

Papel del colágeno VI en la función de la rodilla

Los estudios han revelado que la mutación o eliminación de genes que codifican el colágeno VI puede provocar numerosos trastornos musculoesqueléticos , por ejemplo, osteoartritis de cadera , fibrosis tisular, osificación tisular y distrofias musculares. La eliminación del gen COL6A1 en ratones se utilizó para determinar la función del colágeno VI en el hueso y el cartílago de las articulaciones de la rodilla. La ausencia de colágeno VI afectó a la estructura y la forma de la articulación de la rodilla, pero no afectó críticamente a la fisicalidad del cartílago. [24]   

Trastornos asociados

Los defectos en el colágeno VI se asocian con la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem . [1] [25] [26] [27] Los fenotipos asociados con la distrofia muscular congénita de Ullrich suelen ser más graves que los fenotipos asociados con la miopatía de Bethlem. Se han notificado casos raros de miopatías relacionadas con el colágeno VI con fenotipos de gravedad intermedia. [28] La secuenciación del genoma completo revela que estos fenotipos intermedios probablemente resulten de un codón de terminación de traducción prematuro causado por una variación en el gen COL6A3 , así como una sustitución de aminoácidos en el dominio N2-terminal causada por la descomposición mediada por sinsentidos . [28] Las muestras de tejido muscular biopsiadas en individuos con distrofia muscular congénita de Ullrich y miopatía de Bethlem mostraron una disminución significativa en los niveles de proteína de Beclin1 y VNIP3, lo que demuestra que el ColVI mutado causa un defecto en la regulación de las vías autofágicas. [13] En ausencia de agentes terapéuticos probados para el tratamiento, [27] se pretende crear un registro mundial para facilitar la vinculación de las personas que viven con estas enfermedades con posibles ensayos clínicos. [29] En la actualidad, los principales métodos para tratar estos trastornos son la cirugía y la fisioterapia. [30]

Distrofia muscular congénita de Ullrich

La distrofia muscular congénita de Ullrich (UCMD) es una afección que afecta principalmente la función de los músculos esqueléticos. La UCMD se ha asociado con mutaciones en los genes COL6A1 , COL6A2 y COL6A3 . [31] El patrón de herencia más común para la UCMD es autosómico recesivo , aunque en casos raros se observa un patrón de herencia autosómico dominante . [31]

Síntomas

[31]

Tratos

El tratamiento más común para las personas afectadas por distrofia muscular congénita de Ullrich es la fisioterapia, con énfasis en la movilización y estabilización de las articulaciones afectadas. Pueden ser necesarias intervenciones quirúrgicas para corregir contracturas o escoliosis . [30]

Miopatía de Bethlem

La miopatía de Bethlem es la forma más leve de miopatías relacionadas con el colágeno VI. Los síntomas relacionados incluyen laxitud ligamentosa , hipotonía en la infancia y dificultad para respirar debido a la debilidad de los músculos respiratorios. La miopatía de Bethlem afecta aproximadamente a 1 de cada 200.000 personas. [32]

Referencias

  1. ^ ab Merlini L, Angelin A, Tiepolo T, Braghetta P, Sabatelli P, Zamparelli A, Ferlini A, Maraldi NM, Bonaldo P, Bernardi P (abril de 2008). "La ciclosporina A corrige la disfunción mitocondrial y la apoptosis muscular en pacientes con miopatías del colágeno VI". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 105 (13): 5225–9. doi : 10.1073/pnas.0800962105 . PMC  2278179 . PMID  18362356.
  2. ^ Bernardi P, Bonaldo P (diciembre de 2008). "Disfunción de las mitocondrias y el retículo sarcoplásmico en la patogénesis de las distrofias musculares del colágeno VI". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 1147 : 303–11. doi :10.1196/annals.1427.009. PMID  19076452. S2CID  45028337.
  3. ^ abcde Colágeno VI de un vistazo Matilde Cescon, Francesca Gattazzo, Peiwen Chen, Paolo Bonaldo J Cell Sci 2015 128: 3525-3531; doi: 10.1242/jcs.169748
  4. ^ Pan TC, Zhang RZ, Arita M, Bogdanovich S, Adams SM, Gara SK, Wagener R, Khurana TS, Birk DE, Chu ML (abril de 2014). "Un modelo de ratón para trastornos dominantes del colágeno VI: deleción heterocigótica del exón 16 de Col6a3". The Journal of Biological Chemistry . 289 (15): 10293–307. doi : 10.1074/jbc.M114.549311 . PMC 4036154 . PMID  24563484. 
  5. ^ abcd Chen P, Cescon M, Bonaldo P (julio de 2013). "Colágeno VI en el cáncer y sus mecanismos biológicos". Tendencias en Medicina Molecular . 19 (7): 410–7. doi :10.1016/j.molmed.2013.04.001. PMID  23639582.
  6. ^ Kuo, H.-J., Maslen, CL, Keene, DR y Glanville, RW (1997). El colágeno tipo VI ancla las membranas basales endoteliales al interactuar con el colágeno tipo IV. J. Biol. Chem. 272, 26522-26529. doi:10.1074/jbc.272.42.26522
  7. ^ Lamandé SR, Bateman JF (octubre de 2018). "Trastornos del colágeno VI: perspectivas sobre la forma y la función en la matriz extracelular y más allá". Matrix Biology . 71–72: 348–367. doi :10.1016/j.matbio.2017.12.008. PMID  29277723.
  8. ^ Bönnemann, CG (2011). Miopatías relacionadas con el colágeno VI: el músculo se encuentra con su matriz. Nat. Rev. Neurol. 7, 379-390. doi:10.1038/nrneurol.2011.81
  9. ^ Jöbsis, GJ, Keizers, H., Vreijling, JP, de Visser, M., Speer, MC, Wolterman, RA, Baas, F. y Bolhuis, PA (1996). Mutaciones del colágeno tipo VI en la miopatía de Bethlem, una miopatía autosómica dominante con contracturas. Nat. Genet. 14, 113-115. doi:10.1038/ng0996-113
  10. ^ Camacho Vanegas, O., Bertini, E., Zhang, R.-Z., Petrini, S., Minosse, C., Sabatelli, P., Giusti, B., Chu, M.-L. y Pepe, G. (2001). La distrofia muscular escleroatónica de Ullrich es causada por mutaciones recesivas en el colágeno tipo VI. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 98, 7516-7521. doi:10.1073/pnas.121027598
  11. ^ Merlini, L., Martoni, E., Grumati, P., Sabatelli, P., Squarzoni, S., Urciuolo, A., Ferlini, A., Gualandi, F. y Bonaldo, P. (2008). La miopatía mioesclerosis autosómica recesiva es un trastorno del colágeno VI. Neurología 71, 1245-1253. doi:10.1212/01.wnl.0000327611.01687.5e
  12. ^ Grumati, P., Coletto, L., Sabatelli, P., Cescon, M., Angelin, A., Bertaggia, E., Blaauw, B., Urciuolo, A., Tiepolo, T., Merlini, L. , et al. (2010). La autofagia es defectuosa en las distrofias musculares del colágeno VI y su reactivación rescata la degeneración de las miofibras. Nat. Medicina. 16, 1313-1320. doi:10.1038/nm.2247
  13. ^ ab Urciuolo, A., Quarta, M., Morbidoni, V., Gattazzo, F., Molon, S., Grumati, P., Montemurro, F., Tedesco, FS, Blaauw, B., Cossu, G. et al. (2013). El colágeno VI regula la autorrenovación de las células satélite y la regeneración muscular. Nat. Comunitario. 4, 1964. doi:10.1038/ncomms2964
  14. ^ Sievers, J., Pehlemann, FW, Gude, S. y Berry, M. (1994). Las células meníngeas organizan la glía limitante superficial del cerebelo y producen componentes tanto de la matriz intersticial como de la membrana basal. J. Neurocytol. 23, 135-149. doi:10.1007/BF01183867
  15. ^ ab Cheng, JS, Dubal, DB , Kim, DH, Legleiter, J., Cheng, IH, Yu, G.-Q., Tesseur, I., Wyss-Coray, T., Bonaldo, P. y Mucke, L. (2009). El colágeno VI protege a las neuronas contra la toxicidad del Aβ. Nat. Neurosci. 12, 119-121. doi:10.1038/nn.2240
  16. ^ Cheng, IH, Lin, Y.-C., Hwang, E., Huang, H.-T., Chang, W.-H. Liu, Y.-L. y Chao, C.-Y. (2011). El colágeno VI protege contra la apoptosis neuronal provocada por la radiación ultravioleta a través de una vía de señalización Akt/fosfatidilinositol 3-quinasa. Neuroscience 183, 178-188. doi:10.1016/j.neuroscience.2011.03.057
  17. ^ Braghetta, P., Fabbro, C., Piccolo, S., Marvulli, D., Bonaldo, P., Volpin, D. y Bressan, GM (1996). Distintas regiones controlan la activación transcripcional del promotor de colágeno alfa1(VI) en diferentes tejidos de ratones transgénicos. J. Cell Biol. 135, 1163-1177. doi:10.1083/jcb.135.4.1163
  18. ^ ab Chen, P., Cescon, M., Megighian, A. y Bonaldo, P. (2014a). El colágeno VI regula la mielinización y la función de los nervios periféricos. FASEB J. 28, 1145-1156. doi:10.1096/fj.13-239533
  19. ^ Vitale, P., Braghetta, P., Volpin, D., Bonaldo, P. y Bressan, GM (2001). Mecanismos de activación transcripcional del gen col6a1 durante la diferenciación de células de Schwann. Mech. Dev. 102, 145-156. doi:10.1016/S0925-4773(01)00303-3
  20. ^ Divoux, A. y Clément, K. (2011). Arquitectura y matriz extracelular: los componentes aún no apreciados del tejido adiposo. Obes. Rev. 12, e494-e503. doi:10.1111/j.1467-789X.2010.00811.x
  21. ^ Khan, T., Muise, ES, Iyengar, P., Wang, ZV, Chandalia, M., Abate, N., Zhang, BB, Bonaldo, P., Chua, S. y Scherer, PE (2009). Desregulación metabólica y fibrosis del tejido adiposo: papel del colágeno VI. Mol. Cell Biol. 29, 1575-1591. doi:10.1128/MCB.01300-08
  22. ^ Park, J. y Scherer, PE (2012). La endotropina derivada de adipocitos promueve la progresión de tumores malignos. J. Clin. Invest. 122, 4243-4256. doi:10.1172/JCI63930
  23. ^ Alexeev, V., Arita, M., Donahue, A., Bonaldo, P., Chu, M.-L. e Igoucheva, O. (2014). Trasplante de células madre derivadas de tejido adiposo humano como posible terapia para la distrofia muscular congénita relacionada con el colágeno VI. Stem Cell Res. Ther. 5, 21. doi:10.1186/scrt411
  24. ^ Christensen, Susan E.; Coles, Jeffrey M.; Zelenski, Nicole A.; Furman, Bridgette D.; Leddy, Holly A.; Zauscher, Stefan; Bonaldo, Paolo; Guilak, Farshid (20 de marzo de 2012). "Estructura ósea trabecular alterada y degeneración retardada del cartílago en las rodillas de ratones sin colágeno VI". PLOS ONE . ​​7 (3): e33397. doi : 10.1371/journal.pone.0033397 . ISSN  1932-6203. PMC 3308976 . PMID  22448243. 
  25. ^ Lampe AK, Flanigan KM, Bushby KM, Hicks D (9 de agosto de 2012). "Distrofias relacionadas con el colágeno VI". Trastornos relacionados con el colágeno tipo VI. Universidad de Washington, Seattle. NBK1503.En Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, et al., eds. (1993–2018). GeneReviews [Internet]. Seattle WA: Universidad de Washington, Seattle.
  26. ^ Lampe AK, Bushby KM (septiembre de 2005). "Trastornos musculares relacionados con el colágeno VI". Revista de genética médica . 42 (9): 673–85. doi :10.1136/jmg.2002.002311. PMC 1736127 . PMID  16141002. 
  27. ^ ab Merlini L, Bernardi P (octubre de 2008). "Terapia de las miopatías relacionadas con el colágeno VI (Bethlem y Ullrich)". Neurotherapeutics . 5 (4): 613–8. doi :10.1016/j.nurt.2008.08.004. PMC 4514708 . PMID  19019314. 
  28. ^ ab Marakhonov, AV, Tabakov, VY, Zernov, NV, Dadali, EL, Sharkova, IV y Skoblov, MY (2018). Dos nuevas mutaciones de COL6A3 alteran la formación de la matriz extracelular y conducen a la miopatía del espectro de la distrofia muscular congénita de Ullrich y la miopatía de Bethlem. Gene, 672 , 165-171. doi:10.1016/j.gene.2018.06.026
  29. ^ McDonald, Sam. "Registro global de distrofias relacionadas con COL6". ClinicalTrials.gov . NIH USNational Library of Medicine NCT04020159 . Consultado el 27 de agosto de 2023 .
  30. ^ ab Di Martino, Alberto; Cescón, Matilde; D'Agostino, Claudio; Schilardi, Francesco; Sabatelli, Patrizia; Merlini, Luciano; Faldini, Cesare (7 de marzo de 2023). "Colágeno VI en el sistema musculoesquelético". Revista Internacional de Ciencias Moleculares . 24 (6): 5095. doi : 10.3390/ijms24065095 . ISSN  1422-0067. PMC 10049728 . PMID  36982167. 
  31. ^ abc Participación del colágeno VI en el síndrome de Ullrich E. Mercuri, Y. Yuva, SC Brown, M. Brockington, M. Kinali, H. Jungbluth, L. Feng, CA Sewry, F. Muntoni Neurology Mayo de 2002, 58 (9) 1354 -1359; DOI:10.1212/WNL.58.9.1354
  32. ^ Okada, M., Kawahara, G., Noguchi, S., Sugie, K., Murayama, K., Nonaka, I., . . . Nishino, I. (2007). La deficiencia primaria de colágeno VI es la segunda distrofia muscular congénita más común en Japón. Neurology, 69 (10), 1035-1042. doi:10.1212/01.wnl.0000271387.10404.4e

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