La enfermedad de Niemann-Pick tipo C ( NPC ) (coloquialmente, " Alzheimer infantil " [2] ) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal asociada con mutaciones en los genes NPC1 y NPC2 . La enfermedad de Niemann-Pick tipo C afecta a unas 1:150.000 personas. [3] Aproximadamente el 50% de los casos se presentan antes de los diez años de edad, pero las manifestaciones pueden reconocerse por primera vez hasta la sexta década. A pesar de su nombre, enfermedad de Niemann-Pick, el tipo C tiene muy poco que ver con la enfermedad de Niemann-Pick asociada a SMPD1 , aunque alguna vez se pensó que eran la misma enfermedad. [4]
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C tiene un amplio espectro clínico. Los individuos afectados pueden tener agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) y del hígado ( hepatomegalia ), o agrandamiento combinado del bazo o el hígado ( hepatoesplenomegalia ), pero este hallazgo puede estar ausente en casos de aparición tardía. La ictericia prolongada o la bilirrubina elevada pueden estar presentes al nacer. En algunos casos, sin embargo, el agrandamiento del bazo o del hígado no ocurre durante meses o años, o no ocurre en absoluto. El agrandamiento del bazo o del hígado con frecuencia se vuelve menos evidente con el tiempo, en contraste con la progresión de otras enfermedades de almacenamiento lisosomal como la enfermedad de Niemann-Pick, tipos A y B o la enfermedad de Gaucher . El agrandamiento de órganos no suele causar complicaciones importantes. [ cita requerida ]
La enfermedad neurológica progresiva es el sello distintivo de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C y es responsable de discapacidad y muerte prematura en todos los casos más allá de la primera infancia. [5] Clásicamente, los niños con NPC pueden presentar inicialmente retrasos en alcanzar las habilidades de los hitos normales del desarrollo antes de manifestar un deterioro cognitivo ( demencia ). [ cita requerida ]
Los signos y síntomas neurológicos incluyen ataxia cerebelosa (marcha inestable con movimientos descoordinados de las extremidades), disartria (habla arrastrada), disfagia (dificultad para tragar), temblor , epilepsia (tanto parcial como generalizada), parálisis supranuclear vertical (parálisis de la mirada hacia arriba, parálisis de la mirada hacia abajo, parálisis sacádica o parálisis), inversión del sueño , cataplejía gelástica (pérdida repentina del tono muscular o ataques de caída), distonía (movimientos o posturas anormales causados por la contracción de los músculos agonistas y antagonistas en las articulaciones), que comienza más comúnmente con el giro de un pie al caminar (distonía de acción) y puede extenderse hasta generalizarse, espasticidad (aumento dependiente de la velocidad del tono muscular), hipotonía , ptosis (caída del párpado superior), microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), psicosis , demencia progresiva , pérdida progresiva de la audición, trastorno bipolar , depresión mayor y psicótica que puede incluir alucinaciones , delirios , mutismo o estupor. [ cita requerida ]
En las etapas terminales de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C, el paciente está postrado en cama, con oftalmoplejía completa , pérdida del movimiento voluntario y demencia grave.
Aproximadamente el 95% de los casos de Niemann–Pick tipo C son causados por mutaciones genéticas en el gen NPC1 , conocido como tipo C1; el 5% son causados por mutaciones en el gen NPC2 , conocido como tipo C2. [6] Las manifestaciones clínicas de los tipos Niemann–Pick tipo C1 y C2 son similares porque los genes respectivos están involucrados en la salida de lípidos, particularmente colesterol, de los endosomas tardíos o lisosomas. El gen NPC1 está ubicado en el cromosoma 18 (18q11-q12) y fue descrito por investigadores de los Institutos Nacionales de Salud en julio de 1997. [7]
El tipo D de Niemann-Pick sólo se ha encontrado en la población francocanadiense del condado de Yarmouth , Nueva Escocia , y ahora se sabe que es alélico con el tipo C de Niemann-Pick . [ cita requerida ]
Las investigaciones genealógicas indican que Joseph Muise (c. 1679–1729) y Marie Amirault (1684 – c. 1735) son antepasados comunes de todas las personas con tipo D. Esta pareja es el origen más probable de la variante tipo D. [13]
El tipo C de Niemann-Pick es bioquímica, genética y clínicamente distinto del tipo A o B de Niemann-Pick . En los tipos A y B, hay una deficiencia total o parcial de la enzima lisosomal llamada esfingomielinasa ácida . En el tipo C de Niemann-Pick, el producto proteico del gen mutado principal NPC1 no es una enzima, pero parece funcionar como un transportador en el sistema endosómico-lisosomal, que mueve moléculas grandes insolubles en agua a través de la célula . La proteína codificada por el gen NPC2 se asemeja más a una enzima estructuralmente, pero parece actuar en cooperación con la proteína NPC1 en el transporte de moléculas en la célula. La interrupción de este sistema de transporte da como resultado la acumulación de colesterol y glucolípidos en los lisosomas . [14]
El colesterol y los glicolípidos tienen papeles variados en la célula. El colesterol es un componente principal de las membranas plasmáticas celulares , que definen la célula como un todo y sus orgánulos . También es el componente básico de las hormonas esteroides , incluidos los neuroesteroides . En el tipo C de Niemann-Pick, grandes cantidades de colesterol libre o no esterificado se acumulan en los lisosomas, y conducen a una deficiencia relativa de esta molécula en múltiples membranas y para la síntesis de esteroides. La acumulación de glicoesfingolípidos en el sistema nervioso se ha relacionado con cambios estructurales, a saber, la dendritogénesis ectópica y la formación de meganeuritas, y se ha tratado terapéuticamente. [ cita requerida ]
Varias teorías han intentado vincular la acumulación de colesterol y glicolípidos en los lisosomas con el mal funcionamiento de la proteína NPC-1.
La enfermedad de Niemann-Pick tipo C se diagnostica mediante el análisis de fibroblastos cultivados para detectar la esterificación del colesterol y la tinción con filipina para detectar colesterol no esterificado . Los fibroblastos se cultivan a partir de una pequeña biopsia de piel tomada de un paciente con sospecha de NPC. El diagnóstico se puede confirmar mediante la identificación de mutaciones en los genes NPC1 o NPC2 en el 80-90% de los casos. Esta prueba especializada está disponible en el Laboratorio de Pruebas de Enfermedades Lisosomales de la Universidad Thomas Jefferson [18] y en la Clínica Mayo [19] .
El arimoclomol, que se vende bajo la marca Miplyffa, es un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [20] [21] Se toma por vía oral . [20]
Los efectos secundarios más comunes incluyen infección del tracto respiratorio superior , diarrea y disminución de peso . [21]
El arimoclomol fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [20] [21]
La levacetil-leucina , comercializada bajo la marca Aqneursa, es un medicamento utilizado para el tratamiento de las manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ 22] [23] La levacetil-leucina es una versión modificada del aminoácido leucina (N-acetil-L-leucina). [22] Se toma por vía oral . [22]
Los efectos secundarios más comunes incluyen dolor abdominal , dificultad para tragar , infecciones del tracto respiratorio superior y vómitos . [22] [23]
La levacetil-leucina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en septiembre de 2024. [22] [23] [24] La levacetil-leucina es el segundo medicamento aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [23]En abril de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó la hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPbCD) bajo uso compasivo para tratar a Addison y Cassidy Hempel [25] , niñas gemelas idénticas que tenían la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. Se colocaron quirúrgicamente puertos médicos, similares a los que se usan para administrar medicamentos de quimioterapia, en las paredes torácicas de las gemelas y permiten a los médicos infundir directamente HPbCD en sus torrentes sanguíneos. Se ha demostrado que el tratamiento con ciclodextrina retrasa la aparición clínica de la enfermedad, reduce el almacenamiento intraneuronal y los marcadores secundarios de neurodegeneración y aumenta significativamente la esperanza de vida tanto en los modelos de ratones Niemann-Pick tipo C [26] como en los felinos [27] . Esta es la segunda vez en los Estados Unidos que se administra ciclodextrina sola en un intento de tratar una enfermedad pediátrica fatal. En 1987, se utilizó HPbCD en un caso médico que involucraba a un niño con hipervitaminosis A grave . [28]
En mayo de 2010, la FDA otorgó a la hidroxipropil-beta-ciclodextrina el estatus de medicamento huérfano y designó a la ciclodextrina HPbCD como un posible tratamiento para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En julio de 2010, la Dra. Caroline Hastings del UCSF Benioff Children's Hospital Oakland presentó solicitudes adicionales ante la FDA solicitando la aprobación para administrar HPbCD directamente en los sistemas nerviosos centrales de los gemelos en un intento de ayudar a que la HPbCD cruzara la barrera hematoencefálica. La solicitud fue aprobada por la FDA en septiembre de 2010, y se administraron inyecciones intratecales bimensuales de HPbCD en la columna vertebral a partir de octubre de 2010. [ cita requerida ]
En diciembre de 2010, la FDA otorgó la aprobación para que HPbCD se administrara por vía intravenosa a un paciente adicional, Peyton Hadley, de 13 años, bajo un IND con la Dra. Diane Williams, a través del Centro Médico Regional Asante Rogue en Medford , Oregón . Poco después, en marzo de 2011, se solicitó la aprobación para un tratamiento similar de su hermana, Kayla, de 11 años, y las infusiones de HPbCD comenzaron poco después. Ambos comenzaron los tratamientos intratecales a partir de enero de 2012. En 2014, Peyton tuvo un puerto inteligente intratecal colocado por la neurocirujana de OHSU, la Dra. Lissa Baird, para aliviar la sedación durante los procedimientos intratecales. Tuvo éxito y continúa usándose para el tratamiento (actualmente 2023). En 2023 continúan recibiendo tratamientos intravenosos e intratecales; IV de 8 horas desde casa dos veces al mes e IT dos veces al mes en el Centro Médico Regional Asante Rogue, rotando con IV e IT cada semana. Estos pacientes han demostrado seguridad y beneficio según las evaluaciones de la escala de gravedad del NIH, una ligeramente menos afectada de lo proyectado y la otra con un impacto y beneficio más profundos que los proyectados. [29]
En abril de 2011, los Institutos Nacionales de Salud (NIH), en colaboración con el Programa de Terapéutica para Enfermedades Raras y Desatendidas (TRND), anunciaron que estaban desarrollando un ensayo clínico que utilizaba ciclodextrina para pacientes con síndrome de Niemann-Pick tipo C. [ cita requerida ]
En septiembre de 2011, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó a HPbCD el estatus de medicamento huérfano y designó al compuesto como un posible tratamiento para la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [ cita requerida ]
En diciembre de 2011, la FDA autorizó la administración de infusiones intravenosas de HPbCD a un quinto niño en los Estados Unidos, Chase DiGiovanni, en virtud de un protocolo de uso compasivo. El niño tenía 29 meses en el momento de su primera infusión intravenosa, que se inició en enero de 2012. [30]
Gracias a una colaboración sin precedentes entre médicos y padres de niños afectados por NPC, aproximadamente 15 pacientes en todo el mundo han recibido terapia con ciclodextrina HPbCD según protocolos de tratamiento de uso compasivo. El tratamiento implica una combinación de terapia intravenosa (IV), terapia intratecal (IT) y terapia intracerebroventricular (ICV). [ cita requerida ]
En enero de 2013, científicos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales (NCATS) de los NIH y el Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver (NICHD) anunciaron un ensayo clínico formal para evaluar la terapia con ciclodextrina HPβCD como tratamiento para la enfermedad de Niemann–Pick, tipo C. [ cita requerida ]
En enero de 2021, Mallinckrodt Pharmaceuticals concluyó que el balance beneficio/riesgo de la ciclodextrina HPβCD (adrabetadex) para el tratamiento de los síntomas neurológicos de la NPC era negativo y que los riesgos asociados con el tratamiento superaban el beneficio potencial. Con efecto inmediato, Mallinckrodt recomendó que se suspendiera el tratamiento con adrabetadex lo antes posible, con la supervisión médica adecuada. [31]
La N-acetil-leucina es un aminoácido modificado administrado por vía oral que IntraBio Inc. está desarrollando como un nuevo tratamiento para múltiples trastornos neurológicos raros y comunes. [32]
La N-acetil-leucina ha recibido múltiples designaciones de medicamento huérfano de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de varias enfermedades genéticas, incluida la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. La FDA de los Estados Unidos otorgó a IntraBio una designación de enfermedad pediátrica rara para la N-acetil-leucina para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. [33]
Los estudios observacionales en pacientes con NPC han demostrado el efecto neuroprotector sintomático y modificador de la enfermedad del tratamiento. Estos estudios demostraron además que el tratamiento es bien tolerado y tiene un buen perfil de seguridad. [34]
En septiembre de 2020, IntraBio anunció los resultados exitosos de un ensayo clínico multinacional con N-acetil-L-leucina (IB1001) para NPC, que demostró que IB1001 demostró un cambio estadísticamente significativo en los puntos finales primarios y secundarios, y una mejora clínicamente significativa en los síntomas, el funcionamiento y la calidad de vida. [35]
IntraBio también está realizando ensayos clínicos paralelos con N-acetil-L-leucina para el tratamiento de la gangliosidosis GM2 (Tay-Sachs y Sandhoff) [36] y la ataxia-telangiectasia . [37] Las oportunidades futuras para desarrollar N-acetil-leucina incluyen la demencia con cuerpos de Lewy , [38] la esclerosis lateral amiotrófica , el síndrome de piernas inquietas , la esclerosis múltiple y la migraña . [39]
Un fármaco que se ha probado es el Miglustat . [40] [41] El Miglustat es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa, que inhibe la síntesis de glicoesfingolípidos en las células. Se ha demostrado que retrasa la aparición de la enfermedad en el ratón NPC, y los datos publicados de un ensayo clínico multicéntrico de Miglustat en los Estados Unidos e Inglaterra y de informes de casos sugieren que puede mejorar el curso de la NPC humana. [ cita requerida ]
Se están investigando otras estrategias de tratamiento en cultivos celulares y modelos animales de NPC. Estas incluyen la movilización del colesterol, el reemplazo de neuroesteroides (un tipo especial de hormona que afecta el cerebro y otras células nerviosas) utilizando alopregnanolona , [6] [42] la sobreexpresión de rab para evitar el bloqueo del tráfico (laboratorio Pagano) y la curcumina como agente antiinflamatorio y modulador del calcio . [17] El receptor X de pregnano se ha identificado como un objetivo potencial. [43]
También se han investigado las células madre neurales en un modelo animal y se ha demostrado una clara evidencia de prolongación de la vida en el modelo de ratón. [44]
A menudo se utilizan dietas bajas en colesterol, [45] pero no hay evidencia de su eficacia. [46]
La terapia génica se está utilizando clínicamente para tratar enfermedades genéticas, incluyendo la hemofilia [47] y la atrofia muscular espinal . [48] Se ha utilizado preclínicamente, en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo C, utilizando un vector viral derivado del virus adenoasociado que ha demostrado prolongar la esperanza de vida después de la inyección en los ventrículos laterales del cerebro neonatal. [49] En un estudio de prueba de concepto independiente, se administró un vector similar, pero con una cápside modificada capaz de entregar genes al sistema nervioso central después de la inyección intravenosa, a ratones Niemann-Pick tipo C alrededor de las cuatro semanas de edad; esto dio como resultado una mayor esperanza de vida y una mejor ganancia de peso. [50]
La expectativa de vida de los pacientes con NPC suele estar relacionada con la edad de aparición. Los niños con inicio prenatal o infantil suelen morir en los primeros meses o años de vida, mientras que las formas de inicio en la adolescencia y la edad adulta de Niemann-Pick tipo C tienen un inicio más insidioso y una progresión más lenta, y los individuos afectados pueden sobrevivir hasta la séptima década. Los casos de NPC en adultos se están reconociendo con mayor frecuencia. Se sospecha que muchos pacientes afectados por NPC no están diagnosticados, debido a la falta de conocimiento de la enfermedad y la ausencia de pruebas de detección o diagnóstico fácilmente disponibles. Por las mismas razones, el diagnóstico a menudo se retrasa muchos años. [ cita requerida ]
La pérdida de mielina en el sistema nervioso central se considera un factor patogénico principal. La investigación utiliza modelos animales que portan la mutación subyacente para la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, una mutación en el gen NPC1 de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En este modelo, se ha demostrado que la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) está significativamente disminuida. [51] El MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . [52] Por lo tanto, una perturbación de la maduración de oligodendrocitos y el proceso de mielinización podría ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos. [51]
Estudios recientes de neuroimagen han demostrado que los pacientes con Niemann–Pick, tipo C tienen un cuerpo calloso con anomalías microestructurales. Se han demostrado claras reducciones en el grosor medio y el área de superficie del cuerpo calloso en comparación con controles de la misma edad. [53] [54] Además, los estudios que utilizan imágenes del tensor de difusión han mostrado reducciones marcadas en la anisotropía fraccional del cuerpo calloso , lo que sugiere anomalías arquitectónicas basadas en el flujo direccional del agua. [54] [55] Estas conclusiones sugieren que el cuerpo calloso desempeña un papel importante en la enfermedad y debería explorarse para su uso como biomarcador de la progresión de la enfermedad. [ cita requerida ]
Se están estudiando los padres de niños con NPC en un intento de obtener más información sobre el virus del Ébola, que utiliza la proteína codificada por NPC1 para entrar en las células. Los investigadores han descubierto que los ratones con una copia normal del gen NPC1 tienen más probabilidades de sobrevivir a la infección por Ébola que los ratones con dos copias normales del gen. Todos los ratones que carecían de una copia normal de NPC1 sobrevivieron. El estudio de las células de padres portadores de la enfermedad NPC puede permitir una mejor comprensión de cómo los cambios en el gen NPC1 afectan el riesgo de Ébola. [56]
Los hallazgos de Zhang et al. [57] sugieren que la NPC es una enfermedad de tráfico endocítico tardío que se originó, al menos en parte, de la interrupción de la comunicación dentro de los compartimentos endocíticos tardíos (LE) y posiblemente entre LE y otros orgánulos subcelulares. La comunicación cruzada entre el compartimento endocítico tardío y otros orgánulos como las mitocondrias, el retículo endoplasmático, la membrana plasmática, así como los compartimentos endocíticos tempranos, se ha convertido en una de las fronteras más interesantes en la investigación de enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, así como los trastornos de almacenamiento lisosomal. [58] [59]
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