stringtranslate.com

MALT1

La proteína 1 de translocación del linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosas es una proteína que en los humanos está codificada por el gen MALT1 . [5] [6] [7] Es la paracaspasa humana .

Función

La ablación genética del gen de la paracaspasa en ratones y estudios bioquímicos han demostrado que la paracaspasa es una proteína crucial para la activación de los linfocitos T y B. Tiene un papel importante en la activación del factor de transcripción NF-κB , en la producción de interleucina-2 (IL-2) y en la proliferación de linfocitos T y B [8] [9] Se han descrito dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente que codifican diferentes isoformas para este gen. [10]

Además, se ha demostrado que la paracaspasa desempeña un papel en la respuesta inmune innata mediada por el receptor de zimosano Dectin-1 en macrófagos y células dendríticas , y en respuesta a la estimulación de ciertos receptores acoplados a la proteína G. [ 11]

El análisis de secuencia propone que la paracaspasa tiene un dominio de muerte N-terminal , dos dominios centrales similares a inmunoglobulinas involucrados en la unión a la proteína del linfoma de células B 10 (Bcl10) y un dominio similar a la caspasa. El dominio de muerte y los dominios similares a inmunoglobulinas participan en la unión a BCL10 . La activación de la señalización NF-κB corriente abajo de MALT1 y la actividad de la proteasa ocurre cuando BCL10/MALT1 es reclutado a una proteína de la familia CARD-CC activada ( CARD9 , -10 , -11 o -14 ) en un llamado complejo de señalización CBM (CARD-CC/BCL10/MALT1).

Se ha demostrado que la paracaspasa tiene actividad proteolítica a través de su dominio similar a la caspasa en los linfocitos T. La cisteína 464 y la histidina 414 son cruciales para esta actividad. Al igual que las metacaspasas, la paracaspasa escinde los sustratos después de un residuo de arginina . Hasta la fecha, se han descrito varios sustratos de paracaspasa (ver a continuación). Bcl10 se corta después de la arginina 228. Esto elimina los últimos cinco aminoácidos en el extremo C y es crucial para la adhesión de las células T a la fibronectina , pero no para la activación de NF-κB y la producción de IL-2 . Sin embargo, utilizando un inhibidor basado en péptidos (z-VRPR-fmk) de la actividad proteolítica de la paracaspasa, se ha demostrado que esta actividad es necesaria para mantener la activación de NF-κB y la producción de IL-2 , lo que sugiere que la paracaspasa puede tener otros sustratos involucrados en la activación de NF-κB mediada por células T. [12] Se ha demostrado que la paracaspasa corta la A20 , una desubiquitinasa, en humanos y en ratones. Sin embargo, las células que expresan un mutante A20 no escindible aún son capaces de activar NF-κB , pero las células que expresan los productos de escisión de A20 C-terminal o N-terminal activan más NF-κB que las células que expresan A20 de tipo salvaje, lo que indica que la escisión de A20 conduce a su inactivación. Dado que se ha descrito que A20 tiene un inhibidor de NF-κB , esto sugiere que la escisión de A20 mediada por paracaspasa en los linfocitos T es necesaria para una activación adecuada de NF-κB . [13]

Al apuntar a la actividad proteolítica de la paracaspasa, podría ser posible desarrollar nuevos medicamentos que podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos linfomas o trastornos autoinmunes .

Interacciones

Se ha demostrado que MALT1 interactúa con BCL10 , [14] TRAF6 y SQSTM1/p62 .

Sustratos de proteasa

MALT1 (PCASP1) forma parte de la familia de las paracaspasas y muestra actividad proteolítica. Dado que muchos de los sustratos están implicados en la regulación de las respuestas inflamatorias, la actividad proteasa de MALT1 ha surgido como un objetivo terapéutico interesante. Los sustratos de proteasa conocidos actualmente son (en orden de descubrimiento informado):

Específicamente por la fusión oncogénica IAP2 -MALT1:

Inhibidores de la proteasa

Dado que la actividad de la proteasa MALT1 es un objetivo terapéutico prometedor, se han realizado varias pruebas diferentes que han dado como resultado diferentes tipos de inhibidores de la proteasa. [30] Existe una competencia activa entre múltiples compañías farmacéuticas y grupos de investigación independientes en el desarrollo de fármacos contra la actividad de la proteasa MALT1. [31]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000172175 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032688 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Dierlamm J, Baens M, Wlodarska I, Stefanova-Ouzounova M, Hernandez JM, Hossfeld DK, et al. (junio de 1999). "El gen inhibidor de la apoptosis API2 y un nuevo gen 18q, MLT, se reordenan de forma recurrente en el t(11;18)(q21;q21) asociado con los linfomas de tejido linfoide asociados a las mucosas". Blood . 93 (11): 3601–3609. doi :10.1182/blood.V93.11.3601. PMID  10339464.
  6. ^ Hosaka S, Akamatsu T, Nakamura S, Kaneko T, Kitano K, Kiyosawa K, et al. (julio de 1999). "Linfoma de tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) del recto con translocación cromosómica de t(11;18)(q21;q21) y una aberración adicional de trisomía 3". The American Journal of Gastroenterology . 94 (7): 1951–1954. doi :10.1111/j.1572-0241.1999.01237.x. PMID  10406266. S2CID  188457.
  7. ^ Akagi T, Motegi M, Tamura A, Suzuki R, Hosokawa Y, Suzuki H, et al. (octubre de 1999). "Un gen novedoso, MALT1 en 18q21, está involucrado en t(11;18) (q21;q21) encontrado en el linfoma de células B de bajo grado de tejido linfoide asociado a las mucosas". Oncogene . 18 (42): 5785–5794. doi : 10.1038/sj.onc.1203018 . PMID  10523859.
  8. ^ Ruefli-Brasse AA, French DM, Dixit VM (noviembre de 2003). "Regulación de la activación y el desarrollo de linfocitos dependientes de NF-kappaB por paracaspasa". Science . 302 (5650): 1581–1584. Bibcode :2003Sci...302.1581R. doi : 10.1126/science.1090769 . PMID  14576442. S2CID  19381027.
  9. ^ Ruland J, Duncan GS, Wakeham A, Mak TW (noviembre de 2003). "Requisito diferencial de Malt1 en la señalización del receptor de antígeno de células T y B". Inmunidad . 19 (5): 749–758. doi : 10.1016/S1074-7613(03)00293-0 . PMID  14614861.
  10. ^ "Gen Entrez: gen de translocación del linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosas MALT1 1".
  11. ^ Wegener E, Krappmann D (mayo de 2007). "Señalosomas de CARD-Bcl10-Malt1: eslabón perdido de NF-kappaB". Science's STKE . 2007 (384): pe21. doi :10.1126/stke.3842007pe21. PMID  17473310. S2CID  86150342.
  12. ^ abc Rebeaud F, Hailfinger S, Posevitz-Fejfar A, Tapernoux M, Moser R, Rueda D, et al. (marzo de 2008). "La actividad proteolítica de la paracaspasa MALT1 es clave en la activación de las células T". Nature Immunology . 9 (3): 272–281. doi :10.1038/ni1568. PMID  18264101. S2CID  205361198.
  13. ^ ab Coornaert B, Baens M, Heyninck K, Bekaert T, Haegman M, Staal J, et al. (marzo de 2008). "La estimulación del receptor de antígeno de células T induce la escisión mediada por paracaspasa MALT1 del inhibidor de NF-kappaB A20". Nature Immunology . 9 (3): 263–271. doi :10.1038/ni1561. PMID  18223652. S2CID  29300246.
  14. ^ Uren AG, O'Rourke K, Aravind LA, Pisabarro MT, Seshagiri S, Koonin EV, et al. (octubre de 2000). "Identificación de paracaspasas y metacaspasas: dos antiguas familias de proteínas similares a caspasas, una de las cuales desempeña un papel clave en el linfoma MALT". Molecular Cell . 6 (4): 961–967. doi : 10.1016/S1097-2765(05)00086-9 . PMID  11090634.
  15. ^ Staal J, Driege Y, Bekaert T, Demeyer A, Muyllaert D, Van Damme P, et al. (mayo de 2011). "La activación de JNK inducida por el receptor de células T requiere la inactivación proteolítica de CYLD por MALT1". The EMBO Journal . 30 (9): 1742–1752. doi :10.1038/emboj.2011.85. PMC 3101995 . PMID  21448133. 
  16. ^ Hailfinger S, Nogai H, Pelzer C, Jaworski M, Cabalzar K, Charton JE, et al. (agosto de 2011). "La escisión de RelB dependiente de Malt1 promueve la activación canónica de NF-kappaB en linfocitos y líneas celulares de linfoma". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (35): 14596–14601. Bibcode :2011PNAS..10814596H. doi : 10.1073/pnas.1105020108 . PMC 3167514 . PMID  21873235. 
  17. ^ Uehata T, Iwasaki H, Vandenbon A, Matsushita K, Hernandez-Cuellar E, Kuniyoshi K, et al. (mayo de 2013). "La escisión de regnasa-1 inducida por Malt1 en células T auxiliares CD4 (+) regula la activación inmune". Celúla . 153 (5): 1036-1049. doi : 10.1016/j.cell.2013.04.034 . PMID  23706741.
  18. ^ ab Jeltsch KM, Hu D, Brenner S, Zöller J, Heinz GA, Nagel D, et al. (noviembre de 2014). "La escisión de roquin y regnasa-1 por la paracaspasa MALT1 libera sus objetivos reprimidos cooperativamente para promover la diferenciación de T (H) 17". Inmunología de la naturaleza . 15 (11): 1079–1089. doi :10.1038/ni.3008. PMID  25282160. S2CID  8140814.
  19. ^ Baens M, Bonsignore L, Somers R, Vanderheydt C, Weeks SD, Gunnarsson J, et al. (2014). "La autoproteólisis de MALT1 es esencial para la transcripción génica dependiente de NF-κB en linfocitos activados". PLOS ONE . ​​9 (8): e103774. Bibcode :2014PLoSO...9j3774B. doi : 10.1371/journal.pone.0103774 . PMC 4126661 . PMID  25105596. 
  20. ^ Ginster S, Bardet M, Unterreiner A, Malinverni C, Renner F, Lam S, et al. (2017). "Dos mecanismos de autoescisión antagónicos de MALT1 revelan un papel para TRAF6 para desencadenar la activación de MALT1". PLOS ONE . ​​12 (1): e0169026. Bibcode :2017PLoSO..1269026G. doi : 10.1371/journal.pone.0169026 . PMC 5214165 . PMID  28052131. 
  21. ^ Klein T, Fung SY, Renner F, Blank MA, Dufour A, Kang S, et al. (noviembre de 2015). "La paracaspasa MALT1 escinde HOIL1 reduciendo la ubiquitinación lineal por LUBAC para amortiguar la señalización de NF-κB en los linfocitos". Nature Communications . 6 : 8777. Bibcode :2015NatCo...6.8777K. doi :10.1038/ncomms9777. PMC 4659944 . PMID  26525107. 
  22. ^ Elton L, Carpentier I, Staal J, Driege Y, Haegman M, Beyaert R (febrero de 2016). "MALT1 escinde la ligasa de ubiquitina E3 HOIL-1 en células T activadas, lo que genera un inhibidor negativo dominante de la señalización NF-κB inducida por LUBAC". The FEBS Journal . 283 (3): 403–412. doi : 10.1111/febs.13597 . PMID  26573773.
  23. ^ Douanne T, Gavard J, Bidère N (mayo de 2016). "La paracaspasa MALT1 escinde la subunidad LUBAC HOIL1 durante la señalización del receptor de antígeno". Journal of Cell Science . 129 (9): 1775–1780. doi : 10.1242/jcs.185025 . PMID  27006117. S2CID  31415485.
  24. ^ Yamasoba D, Sato K, Ichinose T, Imamura T, Koepke L, Joas S, et al. (septiembre de 2019). "N4BP1 restringe el VIH-1 y su inactivación por MALT1 promueve la reactivación viral". Microbiología de la naturaleza . 4 (9): 1532-1544. doi :10.1038/s41564-019-0460-3. hdl : 2433/244207 . PMID  31133753. S2CID  167207661.
  25. ^ Israël L, Glück A, Berger M, Coral M, Ceci M, Unterreiner A, et al. (abril de 2021). "La escisión de CARD10 por MALT1 restringe el crecimiento del carcinoma pulmonar in vivo". Oncogénesis . 10 (4): 32. doi :10.1038/s41389-021-00321-2. PMC 8024357 . PMID  33824280. 
  26. ^ abcdefg Bell PA, Scheuermann S, Renner F, Pan CL, Lu HY, Turvey SE, et al. (19 de agosto de 2022). "Integración del conocimiento de la secuencia de proteínas con la función de las proteínas para la predicción y validación de nuevos sustratos de MALT1". Revista de biotecnología estructural y computacional . 20 : 4717–4732. doi :10.1016/j.csbj.2022.08.021. PMC 9463181 . PMID  36147669. 
  27. ^ Juilland M, Alouche N, Ubezzi I, Gonzalez M, Rashid HO, Scarpellino L, et al. (diciembre de 2023). "Identificación de la tensina-3 como sustrato de MALT1 que controla la adhesión de células B y la diseminación del linfoma". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 120 (52): e2301155120. Bibcode :2023PNAS..12001155J. doi : 10.1073/pnas.2301155120 . PMC 10756297 . PMID  38109544. 
  28. ^ Rosebeck S, Madden L, Jin X, Gu S, Apel IJ, Appert A, et al. (Enero de 2011). "La escisión de NIK por la oncoproteína de fusión API2-MALT1 conduce a la activación no canónica de NF-kappaB". Ciencia . 331 (6016): 468–472. Código Bib : 2011 Ciencia... 331..468R. doi : 10.1126/ciencia.1198946. PMC 3124150 . PMID  21273489. 
  29. ^ Nie Z, Du MQ, McAllister-Lucas LM, Lucas PC, Bailey NG, Hogaboam CM y otros. (Enero de 2015). "Conversión del supresor de tumores LIMA1 en una proteína oncogénica similar a OVM mediante API2-MALT1 en el linfoma MALT". Comunicaciones de la naturaleza . 6 (5908): 5908. Código bibliográfico : 2015NatCo...6.5908N. doi : 10.1038/ncomms6908 . PMID  25569716.
  30. ^ Demeyer A, Staal J, Beyaert R (febrero de 2016). "Ataque a la actividad proteolítica de MALT1 en inmunidad, inflamación y enfermedad: ¿bueno o malo?". Tendencias en medicina molecular . 22 (2): 135–150. doi :10.1016/j.molmed.2015.12.004. PMID  26787500.
  31. ^ Hamp I, O'Neill TJ, Plettenburg O, Krappmann D (diciembre de 2021). "Una revisión de patentes de inhibidores de MALT1 (2013-presente)". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 31 (12): 1079–1096. doi :10.1080/13543776.2021.1951703. PMID  34214002. S2CID  235723498.
  32. ^ Número de ensayo clínico NCT03900598 para "Un estudio de JNJ-67856633 en participantes con linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia linfocítica crónica (LLC)" en ClinicalTrials.gov
  33. ^ Nagel D, Spranger S, Vincendeau M, Grau M, Raffegerst S, Kloo B, et al. (diciembre de 2012). "Inhibición farmacológica de la proteasa MALT1 por fenotiazinas como un enfoque terapéutico para el tratamiento del LDCBG-ABC agresivo". Cancer Cell . 22 (6): 825–837. doi : 10.1016/j.ccr.2012.11.002 . PMID  23238017.
  34. ^ Jacobs KA, André-Grégoire G, Maghe C, Li Y, Thys A, Harford-Wright E, et al. (1 de enero de 2019). "El control de la homeostasis del endosoma por la paracaspasa MALT1 regula la supervivencia de las células del glioma". bioRxiv : 582221. doi : 10.1101/582221 .
  35. ^ Konczalla L, Perez DR, Wenzel N, Wolters-Eisfeld G, Klemp C, Lüddeke J, et al. (marzo de 2020). "Biperiden y mepazina inhiben eficazmente la actividad de MALT1 y el crecimiento tumoral en el cáncer de páncreas". Revista Internacional del Cáncer . 146 (6): 1618–1630. doi : 10.1002/ijc.32567 . PMID  31291468.
  36. ^ Fontan L, Yang C, Kabaleeswaran V, Volpon L, Osborne MJ, Beltran E, et al. (Diciembre de 2012). "Los inhibidores de moléculas pequeñas MALT1 suprimen específicamente ABC-DLBCL in vitro e in vivo". Célula cancerosa . 22 (6): 812–824. doi :10.1016/j.ccr.2012.11.003. PMC 3984478 . PMID  23238016. 
  37. ^ Lim SM, Jeong Y, Lee S, Im H, Tae HS, Kim BG, et al. (noviembre de 2015). "Identificación de análogos de β-lapachona como nuevos inhibidores de MALT1 para tratar un subtipo agresivo de linfoma difuso de células B grandes". Journal of Medicinal Chemistry . 58 (21): 8491–8502. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01415. PMID  26496175.
  38. ^ Scott DA, Hatcher JM, Liu H, Fu M, Du G, Fontán L, et al. (julio de 2019). "Inhibidores alostéricos de quinolina y tiazolopiridina de MALT1". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 29 (14): 1694–1698. doi :10.1016/j.bmcl.2019.05.040. PMID  31129051. S2CID  167206456.
  39. ^ Tran TD, Wilson BA, Henrich CJ, Staudt LM, Krumpe LR, Smith EA, et al. (enero de 2019). "Metabolitos secundarios del hongo Dictyosporium sp. y sus actividades inhibidoras de MALT1". Revista de productos naturales . 82 (1): 154–162. doi :10.1021/acs.jnatprod.8b00871. PMC 7462088 . PMID  30600998. S2CID  58540523. 
  40. ^ Bardet M, Unterreiner A, Malinverni C, Lafossas F, Vedrine C, Boesch D, et al. (enero de 2018). "La huella de células T de la paracaspasa MALT1 revelada por inhibición selectiva". Inmunología y biología celular . 96 (1): 81–99. doi : 10.1111/imcb.1018 . PMID  29359407. S2CID  36376441.
  41. ^ Quancard J, Klein T, Fung SY, Renatus M, Hughes N, Israël L, et al. (Marzo de 2019). "Un inhibidor alostérico de MALT1 es una función de rescate del corrector molecular en un paciente inmunodeficiente". Biología Química de la Naturaleza . 15 (3): 304–313. doi :10.1038/s41589-018-0222-1. PMID  30692685. S2CID  59340695.
  42. ^ ab Cain C (6 de febrero de 2014). "Germinación de MALT1". SciBX: Science-Business EXchange . 7 (5): 133. doi : 10.1038/scibx.2014.133 .
  43. ^ "VIB, CD3 y Galapagos NV firman acuerdo de licencia para el desarrollo de inhibidores de MALT1". Ciencia|Negocios . Consultado el 31 de mayo de 2019 .
  44. ^ Schiesser S, Hajek P, Pople HE, Käck H, Öster L, Cox RJ (enero de 2022). "Descubrimiento y optimización de ciclohexano-1,4-diaminas como inhibidores alostéricos de MALT1". Revista Europea de Química Medicinal . 227 : 113925. doi :10.1016/j.ejmech.2021.113925. PMID  34742013. S2CID  239486242.
  45. ^ "El primer acuerdo de la India sobre un bloqueador MALT1 de su clase". Nature Biotechnology . 37 (2): 112. Febrero de 2019. doi : 10.1038/s41587-019-0026-1 . PMID  30718871. S2CID  59603303.
  46. ^ "Chordia Therapeutics recauda aproximadamente 27 millones de dólares en financiación de serie B" (PDF) . 2019-03-29 . Consultado el 2019-05-31 .
  47. ^ "De candidato a desarrollo en 10 meses: descubrimiento rápido de un inhibidor novedoso y potente de MALT1". 20 de marzo de 2024. Consultado el 20 de marzo de 2024 .
  48. ^ "Schrödinger destaca el descubrimiento de SGR-1505, un inhibidor de MALT1 en fase clínica, en la reunión nacional de la Sociedad Química Estadounidense" (nota de prensa). 2024-03-20 . Consultado el 2024-03-20 .

Lectura adicional

Enlaces externos