Familia CARD-CC

La familia de proteínas CARD-CC se define por un " dominio de activación y reclutamiento de caspasa " ( CARD ) conservado evolutivamente y un dominio de bobina superenrollada (CC) . ^[1]^[2] Las bobinas superenrolladas (CC) actúan como dominios de oligomerización para muchas proteínas, como proteínas estructurales y motoras, y factores de transcripción. Esto significa que los monómeros se convierten en complejos macromoleculares por polimerización. ^[3] En humanos y otros vertebrados con mandíbula , la familia consta de CARD9 y las tres proteínas "proteína MAGUK que contiene CARD " (CARMA) ^[4]CARD11 (CARMA1), CARD14 (CARMA2) y CARD10 (CARMA3). Aunque la proteína MAGUK DLG5 contiene tanto un dominio CARD como un dominio CC, no pertenece a la misma familia que las proteínas CARD-CC ya que es muy probable que el origen evolutivo de su dominio CARD sea diferente. ^[5]

Evolución y distribución de las especies

La familia de proteínas es antigua y se puede encontrar desde Cnidaria , pero se ha estudiado casi exclusivamente en humanos y ratones . En particular, la familia de proteínas está ausente en insectos y nematodos , lo que hace imposible estudiar su función en los organismos modelo invertebrados más populares ( Drosophila y C. elegans ). Los invertebrados solo tienen un miembro CARD-CC ancestral similar a CARD9 , y la aparición más temprana de un miembro CARD-CC con la composición del dominio CARMA es en el pez bruja vertebrado sin mandíbula . Ya en los tiburones están presentes los cuatro miembros de la familia CARD-CC, lo que indica que los 3 miembros distintos de la familia CARMA CARD-CC se formaron por dos eventos de duplicación justo antes o muy temprano en la evolución de los vertebrados con mandíbula , hace casi 500 millones de años. Los cuatro miembros anómalos de CARD-CC en ratones y humanos difieren en los dominios de expresión , donde CARD9 se expresa principalmente en mielocitos , CARD11 en linfocitos , mientras que CARD10 y CARD14 se expresan principalmente en células no hematopoyéticas . Esta diferenciación de expresión genética entre los cuatro miembros de la familia CARD-CC se conservó al menos desde las ranas ( Xenopus tropicalis ) y los peces ( Danio rerio ), ^[6] lo que indica que los cuatro miembros de la familia CARD-CC han tenido funciones distintas desde la evolución temprana de los vertebrados con mandíbulas.

Funciones

Un tema común para las cuatro proteínas de la familia CARD-CC en ratones y humanos es que son activadas por diferentes isoformas de la proteína quinasa C , ^[7] y reclutan BCL10 y la paracaspasa MALT1 tras la activación, formando un llamado complejo CBM. Hay cuatro complejos CBM diferentes, definidos por qué miembro de la familia CARD-CC es responsable de su ensamblaje: CBM-9 (CARD9), CBM-1 (CARD11/CARMA1), CBM-2 (CARD14/CARMA2) y CBM-3 (CARD10/CARMA3). ^[8] El ensamblaje del complejo CBM da como resultado el reclutamiento de TRAF6 a MALT1 y la activación descendente de la actividad transcripcional de NF-κB y la expresión de citocinas proinflamatorias . Los diferentes miembros de la familia CARD-CC muestran diferentes patrones de expresión y la mutación de ganancia o pérdida de función en las diferentes proteínas de la familia CARD-CC causa diferentes fenotipos .

Las mutaciones de pérdida de función en CARD9 interrumpen la señalización del receptor de lectina como Dectin 1 , lo que provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones fúngicas . ^[9]^[10]
Las variantes de ganancia de función en CARD9 parecen estar asociadas a la fibromialgia y posiblemente a las comorbilidades estreñimiento , síndrome del intestino irritable y otras secuelas psicosomáticas en la asociación entre las secuencias del exoma y los datos de salud del biobanco del Reino Unido . ^[11]
Las mutaciones de pérdida de función grave en CARD11 causan defectos graves en la función de los linfocitos , ya que es un mediador de señales crítico en la señalización del receptor de antígeno de células T y B , lo que resulta en inmunodeficiencia combinada grave (SCID) . ^[12]
Las mutaciones débiles ( hipomórficas ) en CARD11 causan enfermedad de dermatitis atópica . ^[13]
Las mutaciones de ganancia de función en CARD11 pueden provocar linfoma de células B o BENTA . ^[14]^[15]
Las mutaciones de ganancia de función en CARD14 dan lugar a psoriasis o PRP . ^[16]^[17]
Hay indicios de que las mutaciones de pérdida de función en CARD14 podrían provocar dermatitis atópica debido a la alteración de las respuestas inmunitarias contra los microbios de la piel. ^[18]
No hay mutaciones obvias de ganancia o pérdida de función en CARD10 , pero a veces se sobreexpresa en ciertas variantes de cáncer , ^[19] y hay un SNP en CARD10 asociado al glaucoma . ^[20]

Referencias

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