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Ciclina D

La ciclina D es un miembro de la familia de proteínas ciclinas que participa en la regulación de la progresión del ciclo celular . La síntesis de ciclina D se inicia durante G1 e impulsa la transición de fase G1/S . La proteína ciclina D tiene una longitud de entre 155 (en el mejillón cebra ) y 477 (en la Drosophila ) aminoácidos . [2]

Una vez que las células alcanzan un tamaño crítico (y si no hay una pareja de apareamiento presente en la levadura) y si hay factores de crecimiento y mitógenos (para organismos multicelulares) o nutrientes (para organismos unicelulares), las células entran en el ciclo celular. En general, todas las etapas del ciclo celular están cronológicamente separadas en los seres humanos y son desencadenadas por complejos ciclina - Cdk que se expresan periódicamente y son parcialmente redundantes en su función. Las ciclinas son proteínas eucariotas que forman holoenzimas con las proteínas quinasas dependientes de ciclina (Cdk), a las que activan. La abundancia de ciclinas generalmente está regulada por la síntesis y degradación de proteínas a través de vías dependientes de APC/C y CRL .

La ciclina D es una de las principales ciclinas producidas en términos de su importancia funcional. Interactúa con cuatro Cdk: Cdk2 , 4 , 5 y 6. En las células en proliferación, la acumulación del complejo ciclina D-Cdk4/6 es de gran importancia para la progresión del ciclo celular. Es decir, el complejo ciclina D-Cdk4/6 fosforila parcialmente la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ( Rb ), cuya inhibición puede inducir la expresión de algunos genes (por ejemplo: ciclina E ) importantes para la progresión de la fase S.

La Drosophila y muchos otros organismos sólo tienen una proteína ciclina D. En ratones y seres humanos se han identificado dos proteínas ciclina D más. Las tres homólogas, llamadas ciclina D1 , ciclina D2 y ciclina D3 , se expresan en la mayoría de las células en proliferación y las cantidades relativas expresadas difieren en varios tipos de células. [3]

Homólogos

Los homólogos más estudiados de la ciclina D se encuentran en levaduras y virus .

El homólogo de levadura de la ciclina D, denominado CLN3 , interactúa con Cdc28 (proteína de control de la división celular) durante G1.

En virus como el herpesvirus saimiri 2 ( Herpesvirus saimiri ) y el herpesvirus humano 8 ( HHV-8 / herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi ), los homólogos de la ciclina D (un miembro de un par de cromosomas) han adquirido nuevas funciones para manipular el metabolismo de la célula huésped en beneficio de los virus. [4] La ciclina D viral se une a Cdk6 humana e inhibe a Rb fosforilándola, lo que da como resultado factores de transcripción libres que resultan en la transcripción de proteínas que promueven el paso a través de la fase G1 del ciclo celular. Además de Rb, el complejo viral ciclina D-Cdk6 también se dirige a p27 Kip , un inhibidor de Cdk de las ciclinas E y A. Además, la ciclina D-Cdk6 viral es resistente a los inhibidores de Cdk, como p21 CIP1/ WAF1 y p16 INK4a que en las células humanas inhibe Cdk4 al evitar que forme un complejo activo con la ciclina D. [4] [5]

Estructura

La ciclina D posee una estructura terciaria similar a otras ciclinas llamada pliegue de ciclina. Este contiene un núcleo de dos dominios compactos, cada uno con cinco hélices alfa. El primer haz de cinco hélices es una caja de ciclina conservada, una región de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos en todas las ciclinas, que es necesaria para la unión y activación de Cdk. El segundo haz de cinco hélices está compuesto por la misma disposición de hélices, pero la secuencia primaria de los dos subdominios es distinta. [6] Las tres ciclinas de tipo D (D1, D2, D3) tienen el mismo parche hidrofóbico de hélice alfa 1. Sin embargo, está compuesto por diferentes residuos de aminoácidos que el mismo parche en las ciclinas E, A y B. [6]

Función

Papel de CDK4, ciclo D, Rb y E2F en la regulación del ciclo celular

Los factores de crecimiento estimulan las ERK Ras /Raf/ que inducen la producción de ciclina D. [7] Uno de los miembros de la vía, MAPK activa un factor de transcripción Myc , el cual altera la transcripción de genes importantes en el ciclo celular, entre los que se encuentra la ciclina D. De esta forma, la ciclina D se sintetiza mientras el factor de crecimiento esté presente.

Los niveles de ciclina D en las células en proliferación se mantienen mientras los factores de crecimiento estén presentes; un factor clave para la transición G1/S son los complejos ciclina D-Cdk4/6 activos. La ciclina D no tiene efecto sobre la transición G1/S a menos que forme un complejo con Cdk 4 o 6.

Transición G1/S

Uno de los sustratos más conocidos de la ciclina D/Cdk4 y -6 es la proteína supresora de tumores del retinoblastoma ( Rb ). La Rb es un importante regulador de los genes responsables de la progresión a lo largo del ciclo celular, en particular a través de la fase G1/S.

Un modelo propone que las cantidades de ciclina D, y por lo tanto la actividad de ciclina D-Cdk4 y -6, aumentan gradualmente durante G1 en lugar de oscilar en un patrón establecido como lo hacen las ciclinas S y M. Esto sucede en respuesta a sensores de señales externas reguladoras del crecimiento y el crecimiento celular, y Rb se fosforila como resultado. Rb reduce su unión a E2F y, por lo tanto, permite la activación mediada por E2F de la transcripción de ciclina E y ciclina A, que se unen a Cdk1 y Cdk2 respectivamente para crear complejos que continúan con la fosforilación de Rb. [8] [9] Los complejos de quinasas dependientes de ciclina A y E también funcionan para inhibir la subunidad activadora Cdh1 de la ligasa de ubiquitina E3 APC/C a través de la fosforilación, que estabiliza sustratos como la ciclina A. [10] La activación coordinada de esta secuencia de bucles de retroalimentación positiva interrelacionados a través de ciclinas y quinasas dependientes de ciclina impulsa el compromiso con la división celular hasta el punto de control G1/S y más allá.

Otro modelo propone que los niveles de ciclina D permanecen casi constantes a lo largo de G1. [11] Rb es monofosforilado durante el inicio y la mitad de G1 por ciclina D-Cdk4,6, lo que se opone a la idea de que su actividad aumenta gradualmente. El Rb monofosforilado dependiente de ciclina D todavía interactúa con los factores de transcripción E2F de una manera que inhibe la transcripción de enzimas que impulsan la transición G1/S. En cambio, la actividad de transcripción dependiente de E2F aumenta cuando la de Cdk2 aumenta e hiperfosforila a Rb hacia el final de G1. [12] Rb puede no ser el único objetivo de la ciclina D para promover la proliferación y progresión celular a través del ciclo celular. El complejo ciclina D-Cdk4,6, a través de la fosforilación e inactivación de enzimas metabólicas, también influye en la supervivencia celular. A través de un análisis minucioso de diferentes hélices de acoplamiento de Rb, se identificó un motivo de secuencia de hélice de consenso, que se puede utilizar para identificar posibles sustratos no canónicos que la ciclina D-Cdk4,6 podría utilizar para promover la proliferación. [13]

Acoplamiento a Rb

Las mutaciones de acoplamiento basadas en RxL y LxCxE afectan ampliamente a los complejos ciclina-Cdk. Las mutaciones de residuos clave de Rb que se observó anteriormente que eran necesarios para las interacciones de acoplamiento del complejo Cdk dan como resultado una actividad quinasa general reducida hacia Rb. La hendidura de unión de LxCxE en el dominio de bolsillo de Rb, que se ha demostrado que interactúa con proteínas como la ciclina D y las oncoproteínas virales, tiene solo una reducción marginal de 1,7 veces en la fosforilación por ciclina D-Cdk4,6 cuando se elimina. De manera similar, cuando se elimina el motivo RxL, que se ha demostrado que interactúa con las ciclinas E y A de la fase S, la actividad de ciclina D-Cdk4,6 tiene una reducción de 4,1 veces. Por lo tanto, los sitios de acoplamiento basados ​​en RxL y LxCxE tienen interacciones con ciclina D-Cdk4,6 como lo hacen con otras ciclinas, y su eliminación tiene un efecto modesto en la progresión de G1. [13]

Los complejos de ciclina D-Cdk 4,6 se dirigen a Rb para su fosforilación mediante el acoplamiento a una hélice C-terminal. Cuando se truncan los últimos 37 residuos de aminoácidos, se había demostrado previamente que los niveles de fosforilación de Rb se reducen y se induce el arresto en G1. [14] Los ensayos cinéticos han demostrado que con el mismo truncamiento, la reducción de la fosforilación de Rb por ciclina D1-Cdk4,6 es 20 veces mayor y la constante de Michaelis-Menten (Km) aumenta significativamente. La fosforilación de Rb por ciclina A-Cdk2, ciclina B-Cdk1 y ciclina E-Cdk2 no se ve afectada. [13]

El extremo C tiene un tramo de 21 aminoácidos con propensión a formar hélices alfa. La eliminación de esta hélice o su interrupción a través de sustituciones de residuos de prolina también muestra una reducción significativa en la fosforilación de Rb. La orientación de los residuos, junto con las propiedades ácido-base y las polaridades son fundamentales para el acoplamiento. Por lo tanto, los sitios de acoplamiento LxCxE, RxL y de la hélice interactúan con diferentes partes de la ciclina D, pero la interrupción de cualquiera de los dos de los tres mecanismos puede alterar la fosforilación de Rb in vitro. [13] La unión de la hélice, quizás la más importante, funciona como un requisito estructural. Hace que la evolución sea más difícil, lo que lleva a que el complejo ciclina D-Cdk4/6 tenga un número relativamente pequeño de sustratos en relación con otros complejos ciclina-Cdk. [15] En última instancia, esto contribuye a la fosforilación adecuada de un objetivo clave en Rb.

Los seis complejos de ciclina D-Cdk4,6 (ciclina D1/D2/D3 con Cdk4/6) se dirigen a Rb para su fosforilación a través de un acoplamiento basado en hélice. El parche hidrofóbico de hélice α1 compartido que tienen todas las ciclinas D no es responsable de reconocer la hélice C-terminal. En cambio, reconoce las secuencias RxL que son lineales, incluidas las de Rb. A través de experimentos con ciclina D1-Cdk2 purificada, se concluyó que el sitio de acoplamiento de la hélice probablemente se encuentra en la ciclina D en lugar de en Cdk4,6. Como resultado, es probable que otra región de la ciclina D reconozca la hélice C-terminal de Rb.

Dado que la hélice C-terminal de Rb se une exclusivamente a la ciclina D-Cdk4,6 y no a otros complejos ciclina-Cdk dependientes del ciclo celular, a través de experimentos de mutación de esta hélice en células HMEC, [16] se ha demostrado de manera concluyente que la interacción ciclina D – Rb es fundamental en las siguientes funciones: (1) promover la transición G1/S (2) permitir la disociación de Rb de la cromatina, y (3) activación de E2F1.

Regulación

En vertebrados

La ciclina D está regulada por la vía descendente de los receptores de mitógenos a través de la quinasa Ras/MAP y las vías β-catenina -Tcf/ LEF [17] y PI3K [18] . La quinasa MAP ERK activa los factores de transcripción descendentes Myc, AP-1 [7] y Fos [19] que a su vez activan la transcripción de los genes Cdk4 , Cdk6 y ciclina D, y aumentan la biogénesis de los ribosomas . Las GTPasas de la familia Rho [20] , la quinasa ligada a la integrina [21] y la quinasa de adhesión focal ( FAK ) activan el gen de la ciclina D en respuesta a la integrina [22] .

p27 kip1 y p21 cip1 son inhibidores de cinasas dependientes de ciclina ( CKI ) que regulan negativamente las CDK. Sin embargo, también son promotores del complejo ciclina D-CDK4/6. Sin p27 y p21, los niveles de ciclina D se reducen y el complejo no se forma en niveles detectables. [23]

En los eucariotas, la sobreexpresión del factor de iniciación de la traducción 4E ( eIF4E ) conduce a un mayor nivel de proteína ciclina D y una mayor cantidad de ARNm de ciclina D fuera del núcleo. [24] Esto se debe a que eIF4E promueve la exportación de ARNm de ciclina D fuera del núcleo. [25]

La inhibición de la ciclina D a través de la inactivación o degradación conduce a la salida del ciclo celular y la diferenciación. La inactivación de la ciclina D es desencadenada por varias proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina (CKI) como la familia INK4 (por ejemplo, p14 , p15 , p16 , p18 ). Las proteínas INK4 se activan en respuesta a la respuesta de estrés hiperproliferativo que inhibe la proliferación celular debido a la sobreexpresión de, por ejemplo, Ras y Myc. Por lo tanto, INK4 se une a las CDK dependientes de ciclina D e inactiva todo el complejo. [3] La quinasa tres beta de la glucógeno sintasa, GSK3β , causa la degradación de la ciclina D mediante la fosforilación inhibidora en la treonina 286 de la proteína ciclina D. [26] La GSK3β está controlada negativamente por la vía PI3K en forma de fosforilación, que es una de las diversas formas en que los factores de crecimiento regulan la ciclina D. La cantidad de ciclina D en la célula también puede regularse mediante la inducción transcripcional, la estabilización de la proteína, su translocación al núcleo y su ensamblaje con Cdk4 y Cdk6. [27]

Se ha demostrado que la inhibición de la ciclina D (ciclina D1 y 2, en particular) podría ser resultado de la inducción de la proteína WAF1/ CIP1 /p21 por PDT. Al inhibir la ciclina D, esta inducción también inhibe a Ckd2 y 6. Todos estos procesos combinados conducen a un arresto de la célula en la etapa G0/G1. [5]

Existen dos formas en las que el daño del ADN afecta a las Cdk. Después del daño del ADN, la ciclina D (ciclina D1) es degradada rápida y transitoriamente por el proteasoma tras su ubiquitinación por la ligasa de ubiquitina CRL4 - AMBRA1 . [28] Esta degradación provoca la liberación de p21 de los complejos Cdk4, lo que inactiva a Cdk2 de una manera independiente de p53. Otra forma en la que el daño del ADN afecta a las Cdk es la inducción de p21 dependiente de p53 , que inhibe el complejo ciclina E-Cdk2. En las células sanas, el proteasoma degrada rápidamente la p53 de tipo salvaje. Sin embargo, el daño del ADN hace que se acumule volviéndola más estable. [3]

En levadura

Una simplificación en la levadura es que todas las ciclinas se unen a la misma subunidad Cdc, la Cdc28. Las ciclinas en la levadura están controladas por la expresión, la inhibición a través de CKI como Far1 y la degradación por proteólisis mediada por ubiquitina . [29]

Papel en el cáncer

Dado que muchos cánceres humanos ocurren en respuesta a errores en la regulación del ciclo celular y en las vías intracelulares dependientes del factor de crecimiento, la participación de la ciclina D en el control del ciclo celular y la señalización del factor de crecimiento la convierte en un posible oncogén . En células normales, la sobreproducción de ciclina D acorta la duración de la fase G1 solamente, y considerando la importancia de la ciclina D en la señalización del factor de crecimiento, los defectos en su regulación podrían ser responsables de la ausencia de regulación del crecimiento en las células cancerosas. La producción descontrolada de ciclina D afecta las cantidades del complejo ciclina D-Cdk4 que se forma, lo que puede impulsar a la célula a través del punto de control G0/S, incluso cuando los factores de crecimiento no están presentes.

La evidencia de que la ciclina D1 es necesaria para la tumorigénesis incluye el hallazgo de que la inactivación de la ciclina D1 por antisentido [30] o la eliminación de genes [31] redujo el crecimiento de tumores de mama y gastrointestinales [32] in vivo. La sobreexpresión de ciclina D1 es suficiente para la inducción de la tumorigénesis mamaria, [33] atribuida a la inducción de la proliferación celular, aumento de la supervivencia celular, [34] inducción de inestabilidad cromosómica, [35] [36] restricción de la autofagia [37] [38] y funciones potencialmente no canónicas. [39]

La sobreexpresión se induce como resultado de la amplificación génica, la expresión inducida por factores de crecimiento u oncogenes por Src, [40] Ras, [7] ErbB2, [30] STAT3, [41] STAT5, [42] degradación proteica alterada o translocación cromosómica. La amplificación génica es responsable de la sobreproducción de la proteína ciclina D en el cáncer de vejiga y el carcinoma esofágico , entre otros. [5]

En casos de sarcomas , cánceres colorrectales y melanomas , se observa una sobreproducción de ciclina D, sin embargo, sin la amplificación de la región cromosómica que la codifica ( cromosoma 11q 13, supuesto oncogén PRAD1, que se ha identificado como un evento de translocación en caso de linfoma de células del manto [43] ). En el adenoma paratiroideo , la hiperproducción de ciclina D es causada por la translocación cromosómica, que colocaría la expresión de ciclina D (más específicamente, ciclina D1) bajo un promotor inapropiado , lo que llevaría a la sobreexpresión. En este caso, el gen de la ciclina D se ha translocado al gen de la hormona paratiroidea , y este evento causó niveles anormales de ciclina D. [5] Los mismos mecanismos de sobreexpresión de ciclina D se observan en algunos tumores de las células B productoras de anticuerpos . Asimismo, la sobreexpresión de la proteína ciclina D debido a la translocación genética se observa en el cáncer de mama humano . [5] [44]

Además, el desarrollo del cáncer también se ve potenciado por el hecho de que la proteína supresora de tumores del retinoblastoma (Rb), uno de los sustratos clave del complejo ciclina D-Cdk 4/6, está mutada con bastante frecuencia en los tumores humanos . En su forma activa, Rb impide el cruce del punto de control G1 al bloquear la transcripción de genes responsables de los avances en el ciclo celular. El complejo ciclina D/Cdk4 fosforila a Rb, lo que lo inactiva y permite que la célula pase por el punto de control. En caso de inactivación anormal de Rb, en las células cancerosas, se pierde un importante regulador de la progresión del ciclo celular. Cuando Rb está mutado, los niveles de ciclina D y p16INK4 son normales. [5]

Otro regulador del paso a través del punto de restricción G1 es el inhibidor de CDK p16, que está codificado por el gen INK4. P16 funciona en la inactivación del complejo ciclina D/Cdk 4. Por lo tanto, el bloqueo de la transcripción del gen INK4 aumentaría la actividad ciclina D/Cdk4, lo que a su vez daría lugar a una inactivación anormal de Rb. Por otro lado, en caso de ciclina D en células cancerosas (o pérdida de p16INK4), se conserva el Rb de tipo salvaje. Debido a la importancia de la vía p16INK/ciclina D/Cdk4 o 6/Rb en ​​la señalización del factor de crecimiento, las mutaciones en cualquiera de los actores involucrados pueden dar lugar al cáncer. [5]

Fenotipo mutante

Los estudios con mutantes sugieren que las ciclinas son reguladores positivos de la entrada al ciclo celular. En levadura, la expresión de cualquiera de las tres ciclinas G1 desencadena la entrada al ciclo celular. Dado que la progresión del ciclo celular está relacionada con el tamaño celular, las mutaciones en la ciclina D y sus homólogos muestran un retraso en la entrada al ciclo celular y, por lo tanto, las células con variantes en la ciclina D tienen un tamaño celular mayor que el normal en la división celular. [45] [46]

El fenotipo p27 − / − knockout muestra una sobreproducción de células porque la ciclina D ya no está inhibida, mientras que los p27 − / − y los knockouts de ciclina D − / − se desarrollan normalmente. [45] [46]

Véase también

Referencias

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